E-Learning : Brustkrebs: Wissenswertes zu Prävention und Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Eine adjuvante Chemotherapie senkt das Rezidivrisiko. Dabei hängt der individuelle Nutzen von
- den biologischen Eigenheiten des Tumors,
- dem Tumorstadium,
- den Begleiterkrankungen sowie
- der Art und Intensität der Chemotherapie ab.
Heute ist die Chemotherapie nicht bei allen Brustkrebs-Patientinnen gleichermaßen indiziert. Die Entscheidung wird basierend auf dem Rezidivrisiko getroffen. Das wiederum ergibt sich aus der Tumorklassifikation. Patientinnen mit einem niedrigen Risiko können heute meist auf eine Chemotherapie verzichten.
Zytostatika-Kombination meist nötig
Wenn die Chemotherapie zum Einsatz kommt, wird in der Regel eine Kombination verschiedener Arzneimittel angewandt. Die Kombination ist notwendig, da Krebszellen unter der Therapie mit nur einem Zytostatikum schnell Resistenzen entwickeln können. Außerdem besitzen Zytostatika eine geringe therapeutische Breite. Dies bedeutet, dass die Grenze zwischen Nutzen und Schaden für die Patientinnen sehr schmal ist. Bei Verwendung mehrerer Substanzen können die einzelnen Zytostatika niedriger dosiert werden. Dadurch kann die Toxizität auf unterschiedliche Organe verteilt werden. Durch die Kombination sich mechanistisch ergänzender Substanzen ist die Resistenzentwicklung stark minimiert.
Therapie in Zyklen
Zytostatika werden in sich wiederholenden Zyklen verabreicht. Sie sind hoch toxisch, weshalb sie nicht durchgängig verabreicht werden können. Die Pausen zwischen den Gaben sollen schnell proliferierenden Körpergeweben (wie den Schleimhäuten, dem Knochenmark und der Darmwand) die Möglichkeit geben, sich zu regenerieren.
Um so viele Tumorzellen wie möglich zu vernichten, wird versucht, den Patientinnen bei jeder Behandlung eine möglichst hohe Dosis zu verabreichen. Natürlich wachsen in der Zykluspause auch die Tumorzellen wieder nach, aber bei der Applikation der nächsten Dosis werden idealerweise genauso viele Tumorzellen wie zuvor abgetötet, und so kann sukzessive deren Anzahl reduziert werden.
Daraus ergibt sich auch, dass die Therapie nicht eingestellt wird, sobald kein Tumor mehr nachweisbar ist, sondern erst, wenn das Protokoll (Erklärung s. u.) beendet wurde. Dies entspricht dem Zeitpunkt in klinischen Studien, nach dem eine Heilung erreicht wurde.
Gut zu wissen: Was sind Behandlungsprotokolle?
Die verwendeten Zytostatikakombinationen wurden in großen klinischen Studien verglichen, und auf diese Weise konnte die effektivste Therapie bestimmt werden.
Bei den Behandlungsschemata spricht man von Behandlungsprotokollen. Diese Protokolle tragen meist Kürzel, die von den angewendeten Substanzen abgeleitet sind. Bei Brustkrebs haben sich Therapieprotokolle, die Anthrazykline wie Doxorubicin oder Epirubicin enthalten, als am effektivsten erwiesen. Diese Substanzen werden im zwei- oder dreiwöchigen Rhythmus verabreicht.
Mit Antibiotika gegen Krebs?
Anthrazykline sind eigentlich Antibiotika, die aber aufgrund ihrer Toxizität nicht als solche beim Menschen eingesetzt werden. Ihre Toxizität und damit ihr Wirkmechanismus beruhen auf ihrer Einlagerung in die DNA. Anthrazykline, z. B. Epirubicin oder Doxorubicin, sind sehr flache Moleküle. Sie können mit den Basen der DNA interagieren und schieben sich – ähnlich wie ein Keil – zwischen die DNA-Doppelstränge. Dadurch wird die hochgradig geordnete Struktur der DNA gestört und die DNA-Verdopplung gehemmt.
Des Weiteren wirken Anthrazykline über eine Radikalbildung zytotoxisch. Diese Radikale sind auch der Grund für die dosislimitierende Kardiotoxizität. Die Kardiotoxizität ist eine substanzspezifische Eigenschaft eines jeden Anthrazyklins. Sie ist kumulativ, was bedeutet, dass es nicht auf die Einzeldosis ankommt, sondern auf alle Dosen, die ein Mensch während seines Lebens erhält.
Chemotherapie aus der pazifischen Eibe
Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko profitieren von einem Protokoll, in dem Anthrazykline mit Taxanen kombiniert werden. Die Taxane gehen auf Paclitaxel zurück, das aus der Rinde der pazifischen Eibe isoliert wurde.
Taxane hemmen die Depolarisation von Tubulin. Durch diese Blockade kann der Spindelapparat (verteilt in der Metaphase der Zellteilung das Erbgut auf die neu entstehenden Zellen) nicht mehr abgebaut werden. Verweilen Zellen längere Zeit in der Metaphase, wird der Zelltod (Apoptose) eingeleitet.
Neben Paclitaxel wird aus der Gruppe der Taxane bei Brustkrebs auch Docetaxel angewendet. Docetaxel weist jedoch eine bessere Wasserlöslichkeit auf und führt zu weniger Überempfindlichkeitsreaktionen. In der Therapie des Mammakarzinoms haben sich die beiden Taxane als gleichwertig erwiesen.
Vernetzte DNA durch Alkylanzien
Des Weiteren wird bei der Therapie des Mammakarzinoms häufig das Alkylans Cyclophosphamid verwendet. Alkylanzien vernetzen DNA-Moleküle und es kommt zu Strangbrüchen. Diese DNA-Schäden können von den Zellen nicht repariert werden, was die Apoptose auslöst. Zellen, die sich teilen (und Krebszellen teilen sich schneller als gesunde Zellen), sind empfindlicher gegenüber Alkylanzien, da ihre DNA für den Wirkstoff besser zugänglich ist.
Cyclophosphamid kann als Infusion, Injektion oder peroral angewendet werden. Die Art der Anwendung richtet sich vor allem nach der Höhe der Dosis. Eine bekannte und gefürchtete Nebenwirkung von Cyclophosphamid (beziehungsweise des Metaboliten Acrolein) ist die Blasentoxizität. Diese kann durch eine angemessene Behandlung mit MESNA (Mercapto-ethansulfonat-Natrium) sowie einer starken Hydratation und einer dadurch geförderten Diurese abgemildert werden.
Optische Täuschung durch Antimetabolite
Ein anderes Zytostatikum, das in der Behandlung von Brustkrebs häufig Anwendung findet, ist das Pyrimidinanalogon 5-Fluorouracil (5-FU). Dieses Arzneimittel gehört in die Gruppe der Antimetabolite.
Zur Erinnerung: Was sind Antimetabolite?
Antimetabolite sind chemische Substanzen, die strukturelle Ähnlichkeiten zu biologisch aktiven Metaboliten aufweisen. Sie binden an die passenden Enzyme oder werden in den entsprechenden Strukturen der Zelle verbaut. Anders als die Metabolite sind sie jedoch funktionslos und stören so die regulären Zellprozesse.
Da Tumorzellen erhöhte Teilungsraten aufweisen, haben sie auch einen erhöhten Metabolitenbedarf. Dadurch sind sie anfälliger für Antimetabolite.
Als Prodrug muss 5-Fluorouracil im Körper zunächst in die aktive Form umgewandelt werden. Das entstehende 5-Fluorouracilmonophosphat interagiert mit dem Enzym Thymidilat-Synthase und unterbindet so die Bildung des DNA-Bausteins Thymidin (auch Thymidin ist chemisch betrachtet ein Pyrimidin).
5-Fluorouracil wird intravenös appliziert. Sein Prodrug Capecitabin, das ebenfalls bei Brustkrebs zugelassen ist, kann hingegen als Tablette angewendet werden. 5-Fluorouracil ist ein sehr häufig angewandtes Zytostatikum, da es eine Säule in der Therapie epithelialer Tumoren (z. B. Kolorektal-, Blasenkarzinom) darstellt.
TAC-Schema bei Mammakarzinom bewährt
Wie die oben genannten Zytostatika in den Protokollen kombiniert werden, hängt von den Studienergebnissen der jeweiligen Indikationen ab. So steht TAC beispielsweise für ein mehrwöchiges Therapieschema, das ein Taxan, ein Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin) mit Cyclophosphamid kombiniert und sich bei Mammakarzinom bewährt hat.
Bei einem Chemotherapieprotokoll ist es wichtig, dass die Dosisdichte eingehalten wird. Eine Dosisreduktion oder Verlängerung der Behandlungspausen birgt das Risiko, dass die Therapie nicht den gewünschten Schutz vor Rezidiven gewährleistet.