Tipps zur Verarbeitung von Clotrimazol
Clotrimazol gehört zur Gruppe der Azol-Antimykotika und wird zur lokalen Therapie bei Infektionen der Haut und der Schleimhäute eingesetzt. Die übliche Dosierung liegt meist zwischen 1 und 2%.
Die lipophile Substanz liegt als weißes bis schwach gelbes Pulver vor und ist in Wasser praktisch unlöslich. In therapeutischer Konzentration besteht eine Löslichkeit in pflanzlichen Ölen, Macrogolen und Alkoholen. In halbfesten Zubereitungen liegt Clotrimazol überwiegend suspendiert vor.
Rezeptierbarer pH-Wert
In älteren Literaturangaben ist für Clotrimazol noch ein rezeptierbarer pH-Bereich zwischen 5 und 10 angegeben. Neuere Untersuchungen zur Stabilität haben jedoch gezeigt, dass Zubereitungen mit Clotrimazol deutlich säurestabiler sind, als früher angenommen wurde. Der rezeptierbare pH-Bereich liegt mittlerweile zwischen 3,5 bis 10. Clotrimazol-haltige Rezepturen bei neutralen und basischen pH-Werten gelten daher als sehr stabil.
Mit zahlreichen Grundlagen kompatibel
Clotrimazol lässt sich mit zahlreichen halbfesten Dermatika-Grundlagen verarbeiten. Als verträglich gelten unter anderem:
- Basiscreme DAC
- Nichtionische hydrophile Creme DAB
- Wollwachsalkoholcreme DAB
- Unguentum Cordes®
- Linola® Creme
- Hydroxyethylcellulosegel DAB
Unter bestimmten Voraussetzungen kann Clotrimazol auch mit anionischen Grundlagen kombiniert werden. Hier wäre zwar bei sauren pH-Werten eine Inkompatibilität von positiv geladenem Clotrimazol mit dem anionischen Emulgator der Grundlage denkbar, Untersuchungen haben aber gezeigt, dass diese Kation-Anion-Unverträglichkeit nur bei pH-Werten kleiner als 4,5 eine Rolle spielt.
Gemeinsame Verarbeitung mit Salicylsäure?
Häufig wird Clotrimazol zusammen mit der keratolytisch wirkenden Salicylsäure verordnet. Aus dermatologischer Sicht ist diese Kombination durchaus sinnvoll, jedoch lassen sich entsprechende Rezepturen nicht mit der gewünschten pharmazeutischen Qualität herstellen.
Rezepturbeispiel:
- Clotrimazol 1,0 g
- Salicylsäure 5,0 g
- Basiscreme DAC zu 100,0 g
Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) hat diese halbfeste hydrophile Creme mit 1% Clotrimazol und 5% Salicylsäure auf ihre Stabilität hin untersucht. Das Ergebnis: Die Azidität der Salicylsäure führt zu einem pH-Wert von 2,5 und damit zu einer Zersetzung des säurelabilen Clotrimazols.
Für diese Wirkstoffkombination existieren daher keine standardisierten Rezepturvorschläge. Die Aufbrauchsfrist muss stark verkürzt werden und beträgt nur eine Woche.
Harnstoff als Alternative
Um die Anwendungsdauer der Zubereitung zu verlängern, könnte die ursprünglich verordnete Salicylsäure gegen Harnstoff ausgetauscht werden. Auch Harnstoff wirkt dermal als Keratolytikum.
Ein Anstieg des pH-Wertes durch teilweise Hydrolyse des Harnstoffs wäre nicht störend, da Clotrimazol bei basischen pH-Werten stabil ist. Ein Wirkstoffaustausch muss jedoch zunächst durch Rücksprache mit dem Arzt abgeklärt werden.
Auch Austausch des Antimykotikums denkbar
Als weitere Möglichkeit könnte auch Clotrimazol gegen das säurefeste Antimykotikum Ciclopirox-Olamin ersetzt werden. Dieser Wirkstoff kann ohne Probleme gemeinsam mit Salicylsäure verarbeitet werden. Als Dermatika-Grundlage wäre in diesem Fall unter anderem Nichtionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.26.) geeignet.
Vorsicht auch bei sauren Konservierungsmitteln
Konservierungsmittel wie Sorbinsäure oder Benzoesäure zeigen nur bei sauren pH-Werten eine antimikrobielle Wirkung. Bei diesen niedrigen pH-Werten besteht allerdings die Gefahr, dass sich Clotrimazol zersetzt.
Rezepturbeispiel:
- Clotrimazol 1,0 g
- Nichtionische hydrophile Creme DAB (kons. mit Sorbinsäure) zu 100,0 g
In diesem Zusammenhang hat das ZL die chemische Stabilität von 1% Clotrimazol in einer mit Sorbinsäure konservierten Nichtionischen hydrophilen Creme DAB untersucht. Die Rezeptur hat dabei einen pH-Wert von ungefähr 4. Als Aufbrauchsfrist können maximal 3 Monate empfohlen werden.
Bei einer Verarbeitung von Clotrimazol mit hydrophilen O/W-Cremes sollen somit nach Möglichkeit Grundlagen verwendet werden, die nicht mit Sorbinsäure oder Benzoesäure konserviert sind. So ist z. B. Basiscreme DAC durch enthaltenes Propylenglycol vor mikrobiellem Befall geschützt. Auch die Anionische hydrophile Creme DAB ist anstelle von Sorbinsäure mit Propylenglycol erhältlich.
Verarbeitung mit Glucocorticoiden
Topische Glucocorticoide werden aufgrund ihrer antiphlogistischen Wirkung häufig mit Clotrimazol zusammen verordnet. Bei den meisten Glucocorticoiden liegt allerdings der rezeptierbare pH-Bereich eher im Sauren, hier besteht somit ein Konflikt hinsichtlich der Stabilität des säurelabilen Clotrimazols.
Für eine gemeinsame Verarbeitung von Clotrimazol und den Glucocorticoiden Betamethasonvalerat, Triamcinolonacetonid oder Hydrocortison existieren geprüfte Vorschriften. Hier kann von einer Aufbrauchsfrist von 3 Monaten ausgegangen werden.
Rezepturbeispiel:
- Clotrimazol 1,0 g
- Betamethasonvalerat 0,1 g
- Natriumedetat 0,04 g
- Basiscreme DAC zu 100,0 g
Bei der Herstellung einer Clotrimazol-Glucocorticoid-Kombination auf Basis einer pH-neutralen Grundlage wie Basiscreme DAC ist zudem ein Zusatz von Natriumedetat zu empfehlen. Die Puffersubstanz Natriumedetat (Dinatriumedetat-Dihydrat) stellt den pH-Wert der Zubereitung zwischen 4 und 6 ein. Auf diese Weise ist ein Kompromiss möglich zwischen der Stabilität des Antimykotikums und des Glucocorticoids. Die Aufbrauchsfrist der Rezeptur ist auf 4 Wochen zu begrenzen. Quellen:
Bergner A. Praxishilfe Rezeptur. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2021
www.dac-nrf.de/Rezepturhinweis Clotrimazol
Abdel-Tawab M. u.a. Clotrimazol und Salicylsäure, per se instabil? Pharmazeutische Zeitung 38 /2015