Zum Welthypertonietag am 17. Mai : Interaktionen von Blutdruckmedikamenten

Es gibt einige allgemeine Hinweise sowie Arzneimittel-Interaktionen, die sich bei fast jeder der aufgeführten Wirkstoffklassen finden lassen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs):

• Bedingt durch den Blutdruckabfall: Schwindel und Kopfschmerzen
• Die meisten Antihypertonika beeinflussen den Elektrolythaushalt stark – Kontrolle und Interaktionen beachten

Kontraindikationen:

• Eine Kontraindikation ist immer eine Allergie und Unverträglichkeit gegen den Wirkstoff.
• Diuretika dürfen bei Hypovolämie (zu niedriges Blutvolumen), Anurie (kaum Harnproduktion) und Elektrolytentgleisungen nie verabreicht werden.

Wechselwirkungen:

• Additiver Effekt mit anderen Antihypertonika führt zu Blutdruckabfall.
• Alkohol beeinflusst den Blutdruck (kann kurzzeitig sinken und langfristig steigen) und sollte bei einer antihypertensiven Therapie gemieden werden.
• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) können die Nieren belasten, die Wirkung der Bluthochdruck-Medikamente senken und bei Daueranwendung den Blutdruck steigern. Außerdem erhöhen sie den Kaliumspiegel zusätzlich.
• Glucocorticoide: Reduktion der blutdrucksenkenden Wirkung durch Wasser-Natrium-Retention
• Blutbildveränderungen durch Immunsuppressiva sind unter einer antihypertensiven Medikation wahrscheinlicher.
• Psychopharmaka und Antidepressiva (besonders trizyklische) haben ein hohes Interaktionspotential. Besonders eine QT-Zeit-Verlängerung in Kombination mit anderen Arzneistoffen, auch einigen Antihypertonika, stellt eine ernstzunehmende Interaktion dar.
• Das Neuroleptikum Clozapin und der Komplexbildner Deferipron erhöhen mit anderen Medikamenten das Agranulozytose-Risiko (häufigste Kontraindikation!).
• Bienen- oder Wespen-Gift-Allergene in Kombination mit Antihypertonika können schwere anaphylaktische Reaktionen auslösen.
• Iloprost (synthetisches Prostacyclin-Analogon zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie) reagiert mit allen Bluthochdruckmedikamenten. Es weitet die Gefäße und senkt den Blutdruck. Daher ist es in Kombination mit Antihypertonika immer kontraindiziert.

Mittel der ersten Wahl bei einer leitliniengerechten Hypertonie-Therapie sind ACE-Hemmer bzw. AT1-Antagonisten (Sartane). Beide Wirkstoffgruppen greifen über das RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) in die Blutdruckregulation ein. 

Häufig verordnete ACE-Hemmer sind z. B. Ramipril, Enalapril, Lisinopril, Fosinopril und Captopril. 

ACE-Hemmer dürfen weder im zweiten und dritten Trimester einer Schwangerschaft noch in der Stillzeit angewendet werden. Patienten mit einer Nierenarterienstenose dürfen keine ACE-Hemmer bekommen. Liegt eine familiäre Disposition für ein Angioödem vor, sind ACE-Hemmer kontraindiziert. 

Dieser Bradykinin-vermittelte Reizhusten ist einer der häufigsten Gründe für eine ACE-Hemmer-Unverträglichkeit und den Wechsel auf einen AT1-Antagonisten. Typische Vertreter der AT1-Antagonisten sind Valsartan, Candesartan, Telmisartan, Losartan, Irbesartan und Olmesartan. 

Der Wirkmechanismus ähnelt dem der ACE-Hemmer. Ähnlich sind somit auch die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, Wechselwirkungen und Kontraindikationen. Nur tritt der Reizhusten bei AT1-Antagonisten deutlich seltener auf. 

Zusätzliche Kontraindikationen der Sartane sind Leberfunktionsstörungen und Gallenstauungen. Bei Patienten mit Herzklappenleiden ist Vorsicht geboten. 

Auch Aliskiren (Rasilez®) – Renin-Inhibitor zur Blutdrucksenkung – greift ins RAAS ein und ist in Kombination mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert. Mit einem Sartan darf Aliskiren zumindest bei Diabetes-mellitus-Patienten oder bei vorliegender Niereninsuffizienz nicht verordnet werden. 

Weitere relevante Wechselwirkungen sind:

• Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI), z. B. Sacubitril/Valsartan (Entresto®) – Angioödem-Risiko steigt
• Racecadotril, Immunsuppressiva vom Typ mTOR-Inhibitor (z. B. Everolismus) – Angioödem-Risiko steigt
• Lithium-Spiegel können unter ACE-Hemmer-/Sartan-Therapie ansteigen, Toxizität des Lithiums nimmt zu (besonders in Kombination mit einem Thiazid-Diuretikum)
• ACE-Hemmer und Sartane können zu einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika führen, da diese kaliumvermittelt ist (Achtung: Besonders in Kombination mit Betablockern treten Blutzuckerentgleisungen auf!).
• Clozapin erhöht in Kombination das Agranulozytose-Risiko
• Kaliumpräparate (auch kaliumhaltige Kochsalzalternativen), kaliumsparende Diuretika, kaliumerhöhende Arzneimittel, z. B. Ciclosporin, Herzglykoside

Eine Herausforderung bei der Einstellung des Blutdrucks und einer häufig notwendigen Kombinationstherapie ist der Kaliumspiegel. ACE-Hemmer, Sartane und einige der folgenden Antihypertonika erhöhen den Kaliumwert im Blut, indem sie über das RAAS die Aldosteron-Wirkung (das „Salzhormon“) senken und dadurch die Kaliumausscheidung über die Niere vermindern. 

Dadurch steigt das Hyperkaliämie-Risiko, also ein Zuviel an Kalium im Blut. Das kann zu Muskelzuckungen, Übelkeit und Diarrhoe, insbesondere aber zu Herzrhythmusstörungen führen. Eine Hyperkaliämie tritt meist nur bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren auf. 

Durch die verminderte Kaliumausscheidung kommt es häufig zu unerwünschten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Werden ACE-Hemmer/AT1-Blocker mit Kaliumpräparaten oder kaliumsparenden Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Aldosteron-Antagonisten wie Spironolacton oder Eplerenon) kombiniert, steigt das Risiko für eine Hyperkaliämie. Da ACE-Hemmer und Sartane auch Mittel der Wahl bei einer Herzinsuffizienz sind, ist eine Arzneimittel-Interaktion von besonderer Bedeutung.

Durch einen erhöhten Kaliumspiegel wird die Wirkung von Digitalisglykosiden wie Digitoxin und Digoxin herabgesetzt. Die Wirkung der Herzglykoside beruht dabei auf einer Hemmung des Na+/K+-Austausches. Ist zu viel Kalium vorhanden, funktioniert diese Hemmung nicht ausreichend und die Wirkung wird abgeschwächt. 

Daher wird unbedingt empfohlen, dass die Kalium-Blutspiegel unter einer Therapie mit Wirkstoffen, die ins RAAS eingreifen, besonders zu Therapiebeginn oder in Kombination mit Diuretika, regelmäßig kontrolliert werden.

Ein sinnvolles Entgegenwirken kann durch kaliumausscheidende Diuretika erreicht werden. Deswegen werden ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten häufig mit Thiazid-Diuretika oder Schleifendiuretika kombiniert, die den Kaliumspiegel senken. Bei Therapiebeginn dieser Kombinationen kann es jedoch zu einem starken Blutdruckabfall kommen. Daher müssen Patienten engmaschig überwacht werden.

Thiazide werden häufig vor allem als Kombinationspartner in der Bluthochdruck-Therapie eingesetzt. HCT (Hydrochlorothiazid) findet man häufig in fixen Arzneimittelkombinationen. Thiazidähnliche Diuretika sind z. B. Xipamid, Indapamid oder Chlorthalidon. 

Sie verringern durch die gesteigerte Wasserausscheidung aus dem Körper das Blutvolumen und senken damit den Blutdruck. Mit dem Wasser werden auch Mineralien ausgeschieden, was zu erniedrigten Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Chlorid-Konzentrationen im Körper führen kann. Calcium wird dagegen zurückgehalten und die Blutspiegel steigen an.  

Durch das ausgeschiedene Kalium kann die körpereigene Insulinwirkung abgeschwächt sein, da Insulin Kalium als Hilfsstoff benötigt. Infolgedessen kann es unter Thiazid-Therapien zu einer Hyperglykämie kommen. Des Weiteren sollten regelmäßige Blutbildkontrollen (Elektrolyte, Blutzellen, Serumlipide) erfolgen, da Thiazide das Gleichgewicht stören können.  

Kontraindikationen für Thiazid-Diuretika:

• Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide
• Gicht (Harnsäure-Konzentration steigt an)
• Leberfunktionsstörungen
• Elektrolytentgleisungen, zu wenig Blutvolumen
• Schwere Nierenfunktionsstörungen
• Schwangerschaft und Stillzeit

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:  

• Calcium-Präparate / auch Vitamin D: Calciumspiegel überwachen
• Wirkung von Digitoxin/Digoxin kann durch zu wenig Kalium im Blut verstärkt werden; Intoxikationen mit diesen Herzglykosiden sind möglich
• Additive Kaliumausscheidung durch Glucocorticoide, Schleifendiuretika und Laxantien: Hypokaliämie (auch durch Penicillin, Amphotericin B)
• Insulin und orale Antidiabetika: Risiko einer Hyperglykämie steigt (besonders in Kombination mit Betablockern)
• Urikostatika (Gicht-Therapeutika): Verminderte Wirkung der genannten Substanzen, aber erhöhte Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Allopurinol
• Clozapin: Agranulozytose-Risiko steigt
• α-Methyldopa: In Kombination mit Thiaziden schwere hämolytische Anämie möglich

Ebenfalls häufig als Initial- oder Kombinationstherapie zur Blutdruckeinstellung verordnet sind Calciumkanalblocker. Die Blockade von Calciumkanälen sorgt für eine Relaxation der Gefäßmuskulatur, weitet die Gefäße und senkt somit den Blutdruck. 

Wichtige Vertreter dieser Wirkstoffklasse sind Amlodipin, Nifedipin, Nitrendipin, Felodipin die zum sogenannten Dihydropyridin-Typ gehören. Verapamil und Diltiazem sind ebenfalls Calciumkanalblocker, unterscheiden sich aber in der pharmakologischen Wirkung und somit in ihren UAWs, Kontraindikationen und Wechselwirkungen.

In der Schwangerschaft sollten Calciumkanalblocker nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung angewendet werden. Bei einer instabilen Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt sind diese Wirkstoffe kontraindiziert. Auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten, andere Arzneistoffe sollten bevorzugt werden. 

Für Verapamil und Diltiazem erweitert sich die Liste der Kontraindikationen um Vorhofflimmern und AV-Block (Störung der Weiterleitung elektrischer Impulse im Herz), denn sie haben Einfluss auf den Herzrhythmus. 

Das ist auch der Grund, warum Calciumantagonisten des Diltiazem- oder Verapamil-Typs nicht mit Betablockern kombiniert werden dürfen, da sich die negative Inotropie (Schlagkraft des Herzens) summiert und zu einer Kardiodepression führen kann.  

Das Wichtigste bei den Calciumkanalblockern: Sie werden über die Leber verstoffwechselt, genauer über das Enzym Cytochrom P450 3A4 – kurz CYP3A4. Das Interaktionspotenzial solcher Substanzen ist bekanntermaßen groß. 

Nicht nur, dass sich die Wirkspiegel von Amlodipin und Co. durch CYP-Induktoren oder -Inhibitoren verändern, sondern besonders Verapamil und Diltiazem sind selbst starke CYP-Inhibitoren. Sie greifen in die Enzymsynthese ein und das verfügbare CYP3A4 sinkt. Dadurch verlangsamt sich der Abbau von bestimmten Arzneimitteln, was deren Blutspiegel in die Höhe treibt.  

Klinisch relevant sind dabei unter anderem:

• CYP-Inhibitoren wie Grapefruitsaft: seigern die Wirkungen, besonders von Dihydropyridinen wie Amlodipin
• Statine sind ebenfalls CYP3A4-abhängig: unter Ca-Blocker-Therapie ist die Simvastatin-Dosis auf 20 mg täglich zu beschränken, da die Simvastatin-Exposition durch Amlodipin um circa 77 % erhöht wird
• Tacrolismus-Abbau vermindert: QT-Zeit-Verlängerung und Intoxikation möglich

Bei Verapamil und Diltiazem kommt es insbesondere zu Kontraindikationen mit

• Eliglustat,
• Betablockern,
• Sertindol,
• Ivabradin und
• Cariprazin.

Schwerwiegende Interaktionen von Verapamil und Diltiazem können vor allem bei

• Digitalisglykosiden,
• Domperidon,
• Immunmodulatoren und
• Zytostatika (z. B. Herbstzeitlose wie Vinblastin) auftreten.

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Verapamil und oralen Antikoagulantien wie Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Dabigatran. Durch den Einfluss auf CYP3A4 und das P-Glykoprotein sind verstärkte blutgerinnungshemmende Effekte nicht auszuschließen.

Laut aktueller Leitlinie sind Betablocker sowohl First-Line-Therapeutika, also auch Add-on zur bestehenden Therapie mit z. B. ACE-Hemmern und Diuretika. Bei der Auswahl der Wirkstoffe sollte auf die Selektivität der Betablocker, mögliche Komorbiditäten sowie Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln geachtet werden. 

Bisoprolol ist einer der meistverordneten Betablocker, da er selektiv am ß1-Rezeptor und damit vorwiegend am Herzen wirkt. Auch ß1-selektiv wirken Metoprolol (aber CYP2D6-aktiv) und Atenolol. Propranolol wirkt unselektiv, also an Lunge, Herz und Gefäßen. Carvedilol blockiert zusätzlich Alpha-1-Rezeptoren und Sotalol zählt zur Klasse III der Antiarrhythmika.

Betablocker hemmen die Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin, senken damit den Blutdruck und verlangsamen und mäßigen den Herzschlag. Unter einer Therapie mit Betablockern treten häufig Bradykardie (verlangsamter Herzschlag) und orthostatische Hypotonie mit Schwindel auf. Durch die Kontraktion kleiner Hautgefäße kann es auch zu verstärktem Schwitzen sowie kalten Händen und Füßen kommen.

ß2-Sympatomimetika wie Salbutamol weiten die Lunge durch einen Beta-Rezeptor-Agonismus. Sie machen also genau das Gegenteil von Betablockern. Asthma ist trotzdem keine absolute Kontraindikation von Betablockern. 

Gewählt werden sollte ein ß1-selektiver Wirkstoff wie Bisoprolol. Bei nicht selektiven Wirkstoffen kann es zur Bronchokonstriktion kommen, also einem Zusammenziehen der Bronchien. Deshalb darf z. B. Propranolol nicht bei Asthmatikern angewendet werden.  

Durch den Eingriff in das adrenerge System und damit ins Zentralnervensystem, das Para- und Sympathikus steuert, gibt es einige relevante Kontraindikationen für Betablocker, je nach Selektivität der Wirkstoffe.

Kontraindikationen für Betablocker:

• Dekompensierte oder manifeste Herzinsuffizienz
• Kardiogener Schock
• Herzrhythmusstörungen
• Azidose
• Pulmonale Hypertonie
• Schwerstes Asthma, ggf. COPD
• Periphere Durchblutungsstörungen / Raynaud-Syndrom
• Unbehandeltes Phäochromozytom (hormonell aktiver Tumor, der den Sympathikus aktiviert)
• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (Betablocker können Symptome einer Hypoglykämie verschleiern, da deren Symptome wie z. B kalter Schweiß, Zittern auf einer Adrenalinausschüttung beruhen)

Relevante Wechselwirkungen:

• Verapamil und Diltiazem plus Antiarrhythmika wie Amiodaron, Flecainid und Lidocain verstärken die negative Inotropie
• Insulin und orale Antidiabetika: vor allem nicht selektive Betablocker (z. B. Propranolol und Carvedilol) verstärken die blutzuckersenkende Wirkung plus Verschleierung der Hypoglykämie-Symptome
• Kontraindikation von Metoprolol und CYP2D6-aktiven Wirkstoffen, z. B. Fluoxetin, Propafenon (Rytmonorm)
• Kontraindikation von Betablockern und MAO-Hemmern, z. B. Antidepressivum Moclobemid oder Tranylcypromin: schwere Blutdruckentgleisungen möglich
• Vorsicht bei Ergotaminen: Minderdurchblutung bis hin zu Nekrosen möglich
• Vorsicht bei Immunmodulatoren und Narkosemitteln

Quellen:
- Gelbe Liste
- DocChek
- ABDA Datenbank