Neue Testrezeptur in Bayern: Herstellung einer hydrophilen Creme mit Clotrimazol
Die Delegierten der Bayerischen Landesapothekerkammer haben über eine neue Testrezeptur abgestimmt. Ab Januar 2023 soll in ausgewählten Apotheken in Bayern nun folgende Zubereitung hergestellt werden:
| Clotrimazol 1% in Nichtionischer hydrophiler Creme | |
|---|---|
| Clotrimazol (mikrofein gepulvert) | 0,5 g |
| Nichtionische hydrophile Creme DAB | zu 50,0 g |
Es handelt sich dabei um eine O/W-Creme mit suspendiertem Wirkstoffanteil. Ein konkretes Herstellungsverfahren ist nicht vorgegeben. Jede Apotheke soll daher eine geeignete Methode zur Herstellung auswählen.
Übrigens: Diese Rezeptur wurde bereits 2021 für den 1. Ringversuch des ZL ausgesucht.
Gut zu wissen: Wie läuft das Testrezeptur-Verfahren in Bayern?
Pro Vierteljahr werden 250 Apotheken schriftlich aufgefordert, die jeweilige Zubereitung anzufertigen und an das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) zu schicken. Dort wird neben dem Wirkstoffgehalt auch die Wirkstoffverteilung überprüft. Entspricht die Zubereitung den Anforderungen, so übernimmt die Kammer die Kosten für die Analyse.
Erfüllt die Testrezeptur nicht die erforderliche Qualität, muss die Apotheke für die Kosten aufkommen und eine Wiederholungsrezeptur einreichen. Kann die Apotheke nach sechs Monaten keine erfolgreiche Rezeptur vorlegen, stellt das einen Verstoß gegen die Berufspflichten dar und die Kammer entscheidet dann über berufsrechtliche Maßnahmen.
Clotrimazol: Antimykotikum mit breitem Wirkungsspektrum
Clotrimazol gehört zur Gruppe der Azol-Antimykotika und wird zur lokalen Therapie bei zahlreichen Infektionen der Haut und Schleimhaut eingesetzt. Die übliche Dosierung der Substanz liegt meist zwischen 1 und 2%. Entsprechende Fertigarzneimittel stehen zwar in unterschiedlichen Darreichungsformen zur Verfügung, halbfeste Clotrimazol-Rezepturen werden dennoch häufig ärztlich verordnet.
Bei der Verarbeitung von Clotrimazol in Nichtionischer hydrophiler Creme DAB liegt der Wirkstoff in der Grundlage überwiegend ungelöst vor. Bei Suspensionszubereitungen hat die Teilchengröße des Arzneistoffs einen entscheidenden Einfluss auf die physikalische Stabilität der Arzneiform. Clotrimazol muss daher mikrofein gepulvert eingesetzt werden.
Einwaage von Clotrimazol: Korrekturfaktor beachten
Die genaue Einwaage des Wirkstoffs zählt zu den entscheidenden Schritten während der Arzneimittelherstellung. Vor dem eigentlichen Abwiegen muss möglicherweise aufgrund der Arzneibuchspezifikation eine Einwaagekorrektur erfolgen. Das NRF empfiehlt eine solche Korrektur ab einem Mindergehalt der Substanz von mehr als 2%.
Um also die tatsächlich abzuwiegende Soll-Einwaage zu erhalten, muss die verordnete Menge an Clotrimazol gegebenenfalls mit einem Korrekturfaktor multipliziert werden. Anschließend kann der mikrofein gepulverte Arzneistoff auf der Analysenwaage mithilfe einer Wägeunterlage abgewogen werden.
Nichtionische hydrophile Creme DAB als Grundlage
Häufig wird zur Herstellung hydrophiler Clotrimazol-Zubereitungen Basiscreme DAC als Grundlage verwendet. Diese enthält den antimikrobiell wirksamen und pH-neutralen Alkohol Propylenglycol und ist daher zur Verarbeitung mit Clotrimazol gut geeignet.
Mit der in der Testrezeptur vorgeschriebenen Nichtionischen hydrophilen Creme besteht ebenfalls eine gute Verträglichkeit, Unverträglichkeiten sind nicht zu erwarten. Bei der auch als Unguentum emulsificans nonionicum aquosum bezeichneten Grundlage handelt es sich um eine weiche O/W-Creme, die aus Polysorbat 60, Cetylstearylalkohol, Glycerol 85%, Weißem Vaselin und Gereinigtem Wasser besteht.
Wärmeanwendung bei der Herstellung vermeiden
Wie bei Suspensionszubereitungen üblich, wird bei der Herstellung der Wirkstoff zunächst mit einem kleinen Teil der Grundlage sorgfältig angerieben. Das Anreiben von Clotrimazol ermöglicht die Beseitigung von Agglomeraten noch vor Zugabe der Cremegrundlage. Anschließend kann die Nichtionische hydrophile Creme DAB in kleinen Anteilen ergänzt und verrührt werden.
Wärmeanwendung ist bei der Herstellung von Zubereitungen mit suspendiertem Wirkstoff unbedingt zu vermeiden. Wird die Nichtionische hydrophile Creme DAB zuvor in der Apotheke hergestellt, so muss diese vor der Weiterverarbeitung vollständig abgekühlt sein.
Die fertige Rezeptur sollte als weiche, gleichmäßig beschaffene Creme ohne erkennbare Feststoffagglomerate vorliegen. Durch Ausstreichen einer kleinen Menge als dünne Schicht auf einer Glasplatte kann die Qualität überprüft werden.
Herstellung mit automatischen Rührsystemen
Neben der klassischen Herstellung der Zubereitung mit Fantaschale und Pistill kann die Creme auch mithilfe eines automatischen Rührsystems gewonnen werden. Die Firma Wepa hat dazu eine Herstellungsanweisung speziell für diese Vorschrift erarbeitet.
Wie üblich bei den TOPITEC®-Rührsystemen muss die Einwaage der Bestandteile im Sandwich-Verfahren erfolgen. Dazu wird zunächst die halbe Menge an Grundlage eingewogen und glatt gestrichen, dann wird der Wirkstoff ringförmig zum Krukenrand versetzt eingefüllt und dann die Hälfte an Grundlage dazugegeben. Dabei ist es wichtig, darauf zu achten, dass Clotrimazol wirklich pulverförmig auf die Grundlage gestreut wird, vorhandene Agglomerate müssen vorher zerteilt werden.
Um ein luftarmes Arbeiten zu ermöglichen, wird vor dem eigentlichen Mischvorgang der Boden der Drehdosierkruke möglichst tief auf die eingewogenen Bestandteile geschoben. Die Einstellung der Rührparameter richtet sich nach dem vorhandenen TOPITEC® Gerät.
| Geräteeinstellungen im Überblick | ||
|---|---|---|
TOPITEC® AUTOMATIC 4:00 Min.: 1.000 UpM | TOPITEC® TOUCH Kategorie „Creme weich“ 1. Stufe 0:30 Min.: 2.000 UpM 2. Stufe 3:00 Min.: 1.000 UpM | TOPITEC® EXPERT Kategorie „Creme weich“ 1. Stufe 0:30 Min.: 2.000 UpM 2. Stufe 3:00 Min.: 1.000 UpM |
Aufbrauchsfrist hängt vom Konservierungsmittel ab
Unmittelbar nach der Herstellung wird die fertige Creme in ein geeignetes Primärpackmittel abgefüllt: Bei hydrophilen Cremes sind es Tuben oder Spenderdosen. Bei der Festlegung der Aufbrauchsfrist spielt die Stabilität des Clotrimazols bei sauren pH-Werten eine Rolle.
Neuere Untersuchungen dazu haben gezeigt, dass der Wirkstoff eine höhere Säurestabilität besitzt, als früher angenommen wurde. In älteren Literaturangaben ist für Clotrimazol noch ein rezeptierbarer pH-Wert zwischen 5 und 10 zu finden, mittlerweile liegt dieser Wert im Bereich von 3,5 bis 10.
Die Nichtionische hydrophile Creme DAB kann nun herstellerseits mit einer Mischung aus Sorbinsäure und Kaliumsorbat oder auch nur mit Sorbinsäure konserviert sein. Nach Untersuchungen des ZL zeigt die Zubereitung mit Sorbinsäure (pH 3,8) im Vergleich zur Grundlage mit Sorbinsäure und Kaliumsorbat (pH 4,6) eine schlechtere Clotrimazol-Stabilität.
Bei einer Verarbeitung von Clotrimazol in einer mit Sorbinsäure konservierten Grundlage soll daher die Aufbrauchsfrist der Rezeptur auf 3 Monate begrenzt werden. Wird die Nichtionische hydrophile Creme DAB dagegen durch eine Mischung aus Kaliumsorbat und Sorbinsäure vor mikrobiellem Verderb geschützt, kann die Aufbrauchsfrist auf 6 Monate festgesetzt werden. Stabilitätsuntersuchungen dazu haben einen annähernd unveränderten Wirkstoffgehalt auch nach diesem Zeitraum bestätigt.
Tipps zur Beschriftung der Clotrimazol-Zubereitung
Nach Apothekenbetriebsordnung müssen alle Wirkstoffe einer Zubereitung auf dem Etikett nach Art und Menge angegeben werden. Falls die Einwaage an Clotrimazol aufgrund eines Korrekturfaktors erhöht war, ist bei der Beschriftung darauf zu achten, nur die ursprünglich verordnete Menge an Wirkstoff anzugeben.
Weiterhin müssen alle eingesetzten Hilfsstoffe mit Namen genannt werden. Die ausschließliche Angabe der Grundlage als Nichtionische hydrophile Creme DAB wäre daher nicht ausreichend. Konservierungsstoffe werden dabei wie andere Hilfsstoffe behandelt und brauchen nicht mehr gesondert nach ihrer Menge deklariert werden. Quellen:
DAC/NRF-Rezepturhinweis Clotrimazol (17.10.2022);
https://www.topitec.de/herstellung/zl-ringversuche/archiv-zl-ringversuche/topitec-newsletter-2021-02-low-2.pdf?cid=5uz