Titelbild: Schelbert / DAV
1. Ringversuch 2024: Halbfeste Zubereitung mit Prednicarbat
Mit dem neuen Jahr hat auch der Prüfungszeitraum für den ersten Rezeptur-Ringversuch begonnen. Durch eine erfolgreiche Teilnahme können Apotheken ihr Können bei der Herstellung von Rezepturen unter Beweis stellen. Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) überprüft diesmal die Verarbeitung von Prednicarbat in einer hydrophilen Grundlage.
Glucocorticoid zur Anwendung auf der Haut
Prednicarbat gehört zu den Glucocorticoiden und wird bei entzündlichen und mit Juckreiz verbundenen Hauterkrankungen lokal angewendet. Chemisch gesehen handelt es sich bei der Substanz um ein am C-Atom 17 und 21 verestertes Prednisolon. Der Doppelester wirkt als Prodrug und wird nach der Penetration in die Haut zum stärker wirksamen Prednisolon-17-ethylcarbonat metabolisiert.
Glucocorticoide zur Anwendung auf der Haut können in Abhängigkeit von ihrer Wirkstärke in vier Gruppen eingeteilt werden: Prednicarbat gehört dabei zu den mittelstark wirksamen Verbindungen der Klasse II.
Bei der Auswahl eines geeigneten Wirkstoffs stellt weiterhin der Therapeutische Index (TIX-Wert) eine Hilfe dar. Dieser Wert steht für das Verhältnis von erwünschter zu unerwünschter Wirkung. Prednicarbat hat einen TIX-Wert von 2, damit überwiegen die erwünschten Wirkungen und die Substanz eignet sich gut zum Einsatz in der Kinderheilkunde.
In geringer Konzentration und nach strenger Indikationsstellung kann der Wirkstoff auch schon bei Säuglingen angewendet werden. Die übliche therapeutische Konzentration beträgt 0,25 %, in pädiatrischen Zubereitungen zwischen 0,08 % bis 0,25 %.
Prednicarbat: weißes Pulver und unlöslich in wässrigen Flüssigkeiten
Prednicarbat liegt als weißes Pulver vor, das als mikrofeine Rezeptursubstanz bezogen werden kann. Die Substanz ist in Wasser praktisch unlöslich, zeigt aber eine für Glucocorticoide ungewöhnlich gute Löslichkeit in Lipiden. In dermalen Zubereitungen können daher teilweise Lösungssysteme entstehen. Bei nicht geprüften Rezepturvorschlägen wird häufig unkontrolliertes Kristallwachstum beobachtet.
Der Wirkstoff wird in Dermatikagrundlagen nach dem allgemeinen dreistufigen Schema für Suspensionszubereitungen verarbeitet. Dabei wird Prednicarbat zunächst mit einer geeigneten Flüssigkeit angerieben. Danach wird mit etwa einem Zehntel der Ansatzmenge mit Grundlage aufgestockt und schließlich bis zum Endgewicht ergänzt.
Da Prednicarbat bei Kontakt mit wässrigen Flüssigkeiten zur Verklumpung und Kristallbildung neigt, sind wasserhaltige Anreibemittel und auch Glycerol sowie die Grundlage selbst als Anreibemittel nicht geeignet.
Unproblematisch sind dagegen lipophile Flüssigkeiten wie die in zahlreichen Grundlagen enthaltenen Mittelkettigen Triglyceride. Bei stärker sauren und basischen pH-Werten neigt Prednicarbat zur Zersetzung. Der rezeptierbare pH-Bereich liegt zwischen pH 3,5 bis 8.
Zusammensetzung der Rezeptur
Im aktuellen Ringversuch soll Prednicarbat mit verdünnter Basiscreme verarbeitet werden, daraus resultiert dann eine nichtionische hydrophile Creme. Konkret handelt es sich um folgende Rezepturvorschrift aus dem NRF:
50 g Hydrophile Prednicarbat-Creme 0,08 % (NRF 11.144.):
| Prednicarbat (mikrofein gepulvert) | 0,04 g |
| Mittelkettige Triglyceride | nach Bedarf |
| Basiscreme DAC | 25,0 g |
| Propylenglycol | 5,0 g |
| Gereinigtes Wasser | zu 50,0 g |
Prednicarbat-Creme: Herstellung und Inprozess-Kontrolle
Im Rahmen des Ringversuchs kann in der Apotheke ein geeignetes Herstellungsverfahren ausgewählt werden. Klassischerweise erfolgt die Herstellung manuell mit Fantaschale und Pistill.
Dazu wird zunächst der mikrofein gepulverte Wirkstoff auf einer Wägeunterlage auf der Analysenwaage abgewogen – gegebenenfalls ist bei der Einwaage ein Einwaagekorrekturfaktor zu beachten.
Nachdem das Prednicarbat in eine mit Pistill tarierte Fantaschale überführt wurde, wird als Inprozessprüfung die verwendete Wägeunterlage zurückgewogen. Der dabei abgelesene Wert darf nicht höher als 1 % der Masse an Wirkstoff sein – im konkreten Rezepturbeispiel sind das lediglich 0,4 mg bzw. 0,0004 g.
Anschließend wird der Feststoff mit rund 0,4 g Mittelkettigen Triglyceriden sorgfältig zu einer durchscheinenden Suspension angerieben.
Gut zu wissen: Menge an Anreibeflüssigkeit
Die Menge an benötigter Flüssigkeit zum Anreiben richtet sich nach der Wirkstoffmenge, nur dann kann eine gleichmäßige Suspension erhalten werden. Das NRF empfiehlt bei Wirkstoffmengen bis 0,1 g ein Anreiben mit der zehnfachen Menge an Flüssigkeit. Bei höheren Pulvermengen wird in zwei Anteilen mit dem insgesamt Vierfachen jeweils unter Abschaben angerieben.
Um mögliche Feststoffagglomerate gut erkennen zu können, wird zur Herstellung eine Schale aus Edelstahl empfohlen.
Beim Verstreichen der erhaltenen Suspension an der Schalenwand dürfen keine Feststoffagglomerate mehr zu erkennen sein, ansonsten muss weiter angerieben werden. Die fertige Anreibung wird im nächsten Schritt mit ungefähr 5 g Basiscreme DAC versetzt und verrührt. Anschließend kann weitere Grundlage unter häufigem Abschaben eingerührt werden.
Zum Schluss wird zunächst Propylenglycol, dann in mehreren Portionen das Gereinigte Wasser ergänzt und eingerührt. In der fertigen Zubereitung können fein verteilte, suspendierte Wirkstoffteilchen vorliegen, diese lösen sich meist im Laufe der Zeit.
Abpacken und Kennzeichnen der fertigen Prednicarbat-Creme
Die fertige Zubereitung kann in eine Aluminiumtube oder Spenderdose abgefüllt werden. Die Beschriftung erfolgt wie gewohnt nach § 14 Apothekenbetriebsordnung. Da es bei längerer Lagerung zu Kristallwachstum kommen kann, ist die Aufbrauchsfrist auf 3 Monate zu begrenzen.
Bei der Abgabe der Zubereitung an den Patienten ist die Anwendungsdauer und der Ort der Anwendung genau zu erklären. Die hydrophile Creme mit Prednicarbat wird meist als Intervalltherapie angewendet: D. h. die Zubereitung wird nur am Anfang täglich aufgetragen. Meist schon nach einer Woche wird die Häufigkeit der Applikation reduziert und die Anzahl der wirkstofffreien Tage nach und nach erhöht.
Vorschlag zur Kennzeichnung:
Alternative Herstellung mithilfe elektrischer Rührsysteme
Die Zubereitung mit Prednicarbat kann in der Apotheke auch mit Salbenrührsystemen hergestellt werden, dabei sind die gerätespezifischen Angaben der Herstellerfirmen zu beachten.
Beim TopiTec®-Mischsystem wird die Zubereitung beispielsweise in zwei Schritten hergestellt. Im ersten Herstellungsschritt erfolgt dabei ein Anreiben des Wirkstoffs in der Kruke. Die Einwaage der dazu nötigen Bestandteile muss nach dem Sandwich-Verfahren erfolgen.
Zunächst wird rund die Hälfte der Basiscreme DAC eingewogen und glattgestrichen, darauf wird das zuvor abgewogene Prednicarbat ringförmig zum Krukenrand verteilt. Nach Zugabe der Mittelkettigen Triglyceride kann die restliche Grundlage dazugegeben werden, sodass das gesamte Pulver mit Grundlage bedeckt ist.
Um ein luftarmes Arbeiten zu erreichen, muss der Boden der Kruke möglichst tief auf die eingewogenen Substanzen geschoben werden. Bei Verwendung des TopiTec® Automatic wird nun 3:00 Minuten bei 1.500 UpM gerührt und es kann eine gleichmäßige Suspension ohne Feststoffagglomerate erhalten werden.
Im zweiten Teil der Herstellung werden die noch fehlenden Flüssigkeiten Propylenglycol und Gereinigtes Wasser ergänzt und erneut gerührt (TopiTec® Automatic 4:00 Minuten bei 800 UpM). Quellen:
- NRF-Rezepturhinweis Prednicarbat (14.02.2023)
- NRF-Rezepturvorschrift: Hydrophile Prednicarbat-Creme 0,08 % NRF 11.144.
- https://www.topitec.de/herstellung/zl-ringversuche/archiv-zl-ringversuche/topitec-newsletter-2019-02-1.pdf?cid=65h
Gut zu wissen: Kombinationspräparat mit Octenidindihydrochlorid
Für Säuglinge und Kleinkinder mit entzündlichen und pruriginösen (juckenden) Dermatosen, bei denen zusätzlich noch eine bakterielle Infektion vorliegt, wird Prednicarbat häufig mit dem Antiseptikum Octenidin gemeinsam verordnet. Im NRF ist dazu unter der Ziffer 11.145. mit der Hydrophilen Prednicarbat-Creme 0,08 % mit Octenidindihydrochlorid 0,1 % eine geprüfte Rezepturvorschrift zu finden.
Octenidindihydrochlorid liegt in hydrophilen Grundlagen üblicherweise gelöst vor und wird in der Zubereitung in Form einer Octenidindihydrochlorid-Stammlösung 2 % verarbeitet.