Tipps zur Herstellung von Dronabinol-Kapseln
Neben der Zubereitung einer öligen Lösung kann Dronabinol in der Rezeptur auch zu Kapseln verarbeitet werden. Dabei werden die einzelnen Kapselunterteile mit einer geschmolzenen lipophilen Füllmasse befüllt.
Eine Befüllung von Hartgelatinekapseln spielt in der Apotheke unter anderem dann eine Rolle, wenn es für den gewünschten Wirkstoff kein zugelassenes Fertigarzneimittel gibt. Dies trifft auch auf Dronabinol zu, welches unter anderem als Antiemetikum, zur Appetitanregung, als Muskelrelaxans bei Multipler Sklerose oder in begründeten Fällen als Analgetikum bei chronischen Schmerzen eingesetzt wird.
NRF-Vorschrift für die Herstellung öliger Kapseln verwenden
Aufgrund seiner galenischen Eigenschaften kann die ölige Flüssigkeit nicht mit einem Kapselfüllstoff als Pulvermischung verarbeitet werden. Der niedrig dosierte Wirkstoff muss in einer lipophilen Schmelze gelöst in die Kapselhüllen eingebracht werden.
Ein solches Herstellungsverfahren sollte grundsätzlich nur nach geprüften Rezepturvorschriften erfolgen. Im NRF ist dazu eine entsprechende Herstellungsanweisung zu finden:
| Dronabinol-Kapseln 2,5 mg / 5 mg / 10 mg (NRF 22.7.) | |
|---|---|
| Eine 2,5-mg-Kapsel enthält: | |
| Dronabinol | 0,0025 g |
| Palmitoylascorbinsäurehaltige Gemischtkettige Triglyceride (NRF S.44) | zu 0,430 g |
| Kapselhülle Größe 1 | 1 Stück |
Als Füllmasse werden Gemischtkettige Triglyceride verwendet. Diese liegen bei Raumtemperatur als weiße bis schwach gelbliche, weiche Masse vor und schmelzen bei Wärmezufuhr zu einer blassgelben Flüssigkeit.
Die Gemischtkettigen Triglyceride bestehen überwiegend aus einer Mischung von gesättigten C8- und C18-Fettsäuren und sind unter dem Namen Softisan® 378 erhältlich. Sie eignen sich gut zur Befüllung von Hartgelatinekapseln, da die Schmelze beim Erkalten nur langsam kristallisiert und daher fast bis zum Erreichen der Raumtemperatur in Kapseln gefüllt werden kann.
Herstellung der Kapsel-Grundlage nach NRF
Bei Dronabinol handelt es sich um eine oxidationsempfindliche Substanz. Zum Schutz vor Oxidation werden die Gemischtkettigen Triglyceride daher mit dem Antioxidans Palmitoylascorbinsäure versetzt. Die erhaltenen Palmitoylsäurehaltigen Gemischtkettigen Triglyceride sind als Grundlage für Fettschmelzekapseln mit oxidationsempfindlichen Wirkstoffen vorgesehen.
Die benötigte Grundlage ist nicht vorgefertigt erhältlich. Sie kann jedoch nach NRF-Vorschrift S.44 hergestellt werden.
Dabei werden 0,05 % Palmitoylascorbinsäure in einem Becherglas mit den Gemischtkettigen Triglyceriden versetzt und bei rund 85 °C auf der Heizplatte oder im Trockenschrank geschmolzen. Der Ansatz muss so lange auf einer Temperatur von 85 °C gehalten werden, bis die Palmitoylascorbinsäure vollständig gelöst ist und eine klare Lösung erhalten wird.
Dronabinol mit Fön oder Trockenschrank verflüssigen
Dronabinol wird meist in einer Glasspritze geliefert und lässt sich im kalten Zustand nicht aus dem Vorratsgefäß entnehmen. Daher wird der Wirkstoff mit einem Fön oder im Trockenschrank bei 70 °C für etwa fünf Minuten erwärmt.
Um die Ausdehnung des Volumens zu kompensieren, sollte der Stempel der Spritze rechtzeitig etwas zurückgezogen werden. Nach der Entnahme des Dronabinols wird die Spritze stehend etwas abgekühlt und die Luft vor dem Verschließen herausgedrückt.
Wirkstoff und Grundlage richtig einwiegen
Neben dem Einwaagekorrekturfaktor für Dronabinol muss bei der Einwaage auch ein Überschuss von mindestens zwei Kapseln berücksichtigt werden. Ähnlich der Zubereitung von Suppositorien gilt dieser Überschuss für Wirkstoff und Grundlage.
Zunächst wird ein Becherglas mit Glasstab auf der Analysenwaage tariert und das flüssige Dronabinol in der benötigten Menge nach und nach eingewogen. Nun können die Palmitoylascorbinsäurehaltigen Gemischtkettigen Triglyceride dazugegeben werden. Der Ansatz wird auf einer Heizplatte bei etwa 70 °C erwärmt und verrührt.
Gut zu wissen: Wasserbad zum Erwärmen nicht empfehlenswert
Bei der Herstellung der öligen Lösung ist ein Wasserbad zur Wärmezufuhr nicht gut geeignet, denn eine Kontamination mit Wassertropfen ist unbedingt zu vermeiden. Steht keine Heizplatte zum Erwärmen des Becherglases zur Verfügung, muss die Fettschmelze unbedingt mit Aluminiumfolie oder Frischhaltefolie abgedeckt werden.
Das Dronabinol löst sich dabei in der Grundlage. Die erhaltene Schmelze ist schwach gelb und es dürfen keine Dronabinolreste mehr zu erkennen sein.
Kapseln mit Dronabinol-Schmelze befüllen – so geht's
Die Unterteile der Kapseln der Größe 1 weisen ein Füllvolumen von 0,485 ml auf. Bei konkaver Befüllung, also bei einer schwach nach innen gewölbten Flüssigkeitsoberfläche, ist das Volumen etwas geringer. Bei voller Befüllung der Unterteile mit der warmen Fettschmelze kann von einer Füllmasse von 0,430 g pro Kapsel ausgegangen werden. Dieser Wert ergibt sich aus der Dichte der geschmolzenen Gemischtkettigen Triglyceride während der Kapselbefüllung bei rund 30 °C.
Mithilfe einer Kapselfüllmaschine werden die zu füllenden Hartgelatine-Steckkapseln geöffnet und die Unterteile ungefähr 5 mm über dem Kapselbrett fixiert. Zur visuellen Kontrolle während des Füllens ist es wichtig, dass die Unterteile etwas über das Kapselbrett herausragen.
Die wirkstoffhaltige Fettschmelze wird über eine weitlumige Kanüle in eine zweiteilige 1-ml-Einmalspritze aufgezogen und es werden bis zu zwei Kapselunterteile befüllt. Die Flüssigkeitsoberfläche in den Kapselunterteilen ist entweder eben oder schwach nach innen gewölbt.
Gut zu wissen: Kolbenhubpipette als Alternative?
Das NRF schlägt zur Befüllung alternativ auch eine Kolbenhubpipette mit definiertem Volumen vor. Dabei kommt es aber in der Praxis aufgrund der klebrigen Masse oft zu Verstopfungen innerhalb des Geräts.
Bis zur Befüllung aller Kapselunterteile wird die Fettschmelze bei einer Temperatur zwischen 35 °C und 40 °C gehalten. Beim Erkalten in den gefüllten Kapseln nimmt die Fettschmelze ein mattes Aussehen an. Entstehende Leerräume dürfen nicht weiter aufgefüllt werden.
Die Kapselunterteile können nun verschlossen werden. Möglicherweise vorhandene Fettreste an der Kapseloberfläche können mit einem Tuch vorsichtig entfernt werden.
Dronabinol liegt als lipophile Substanz auch in der erstarrten Schmelze gelöst vor und die Dosierung in der Schmelze befindet sich im äußerst niedrigen Bereich. Bei der Festlegung der Füllmasse besteht daher zwischen den einzelnen Dronabinol-Konzentrationen (2,5 mg, 5 mg oder 10 mg) kein Unterschied. Der Dichteunterschied zwischen Wirkstoff und den Palmitoylascorbinsäurehaltigen Gemischtkettigen Triglyceriden kann vernachlässigt werden. Dronabinol-Kapseln mit abweichender Dosierung können daher auf gleiche Weise hergestellt werden.
Zur Herstellung kann auch ein Rezepturkonzentrat verwendet werden
Neben Dronabinol können die Kapseln auch mit Hilfe eines Rezepturkonzentrats hergestellt werden. Neben der Rezeptursubstanz ist ebenfalls ein öliges Dronabinol-Konzentrat 500 mg/ml auf Basis der Palmitoylascorbinsäure-haltigen Mittelkettigen Triglyceride erhältlich.
Diese Zubereitung liegt bei Raumtemperatur bereits flüssig vor und kann ohne Zufuhr von Wärme verarbeitet werden. Als weiteren Bestandteil enthalten die Kapseln dann Mittelkettige Triglyceride. Da der Anteil aber recht gering ist, bleibt die Masse des Kapselinhalts auch bei der Herstellung von Dronabinol-Kapseln 10 mg praktisch gleich.
Dronabinol-Kapseln verpacken und kennzeichnen
Die fertigen Kapseln werden in eine Flasche oder ein Kunststoffbehältnis mit jeweils kindergesichertem Verschluss abgepackt. Bei der Kennzeichnung wird die Apothekenbetriebsordnung berücksichtigt, ebenso sind die Bezeichnung und die Ziffer der NRF-Vorschrift anzugeben. Als Hinweis auf besondere Vorsichtsmaßnahmen wird die Angabe „Für Kinder unzugänglich aufbewahren“ empfohlen.
Die Aufbrauchsfrist der Kapseln wird auf sechs Monate festgelegt. Bei Bezugsproblemen können die Dronabinol-Kapseln auch ohne das Antioxidans Palmitoylascorbinsäure hergestellt werden, die Aufbrauchsfrist beträgt dann allerdings nur 30 Tage. Bei der Beschriftung muss auf dem Etikett auf das Fehlen des Antioxidans deutlich hingewiesen werden, wenn ansonsten nach der NRF-Vorschrift gekennzeichnet wird. Quellen:
- Dronabinol-Kapseln 2,5 mg/5 mg/10 mg (NRF 22.7.)
- DAC/NRF, I. Allgemeine Hinweise, I.9.3.3. Füllung mit lipophilen Schmelzen
- DAC/NRF Rezepturhinweise Dronabinol (30.03.2024)