Frage aus der Rezeptur: Prednisolon in Dermatop Basiscreme

Prednisolon ist ein nicht halogeniertes Glucocorticoid, das bei entzündlichen und pruriginösen Hauterkrankungen zur Lokaltherapie eingesetzt wird. Klinisch werden die topischen Glucocorticoide nach ihrer antiphlogistischen Wirksamkeit als schwach, mittelstark, stark und sehr stark klassifiziert. In dieser 4-stufigen Einteilung gehört Prednisolon zu den schwach wirksamen Externsteroiden. Wichtige Anwendungsgebiete zur Verordnung von Dermatika mit Prednisolon sind Neurodermitis und Kontaktekzeme. 

Fertigarzneimittel sind beispielsweise Linola® H Fett N Creme und Linola® H N Creme. Die therapeutische Konzentration in Salben und Cremes liegt dabei üblicherweise zwischen 0,25 und 0,5%. In der Literatur sind aber auch Anwendungskonzentrationen von 0,1 bis 1% zu finden. Wirkstoffhaltige Zubereitungen sollen dabei dünn auf die erkrankten Hautstellen aufgetragen werden, im Allgemeinen genügt eine einmal tägliche Anwendung. 

Häufig wird Prednisolon im Rahmen einer Stufentherapie verordnet. Dabei wird in einer Initialphase von 2 bis maximal 7 Tagen mit einem stark wirksamen Glucocorticoid, beispielsweise Betamethasonvalerat, begonnen. Anschließend wird mit einem mittelstarken Glucocorticoid (z. B. Triamcinolonacetonid) weiterbehandelt. Nach spätestens 2 Wochen erfolgt ein Wechsel auf ein schwach wirksames Glucocorticoid wie Prednisolon. Bis zur steroidfreien Nachbehandlung wird ausschleichend weiter therapiert. Die Anwendungszeit für Dermatika mit Prednisolon soll dabei 4 Wochen nicht überschreiten.

Bei der rezepturmäßigen Verarbeitung von Prednisolon mit wasserhaltigen Zubereitungen kommt es zur Umlagerung der Substanz zu einer schwer löslichen Hydratform, die in Form langer Nadeln auskristallisiert. Insofern ist das von Ihnen geschilderte Problem ganz typisch für die Rezeptursubstanz Prednisolon. Bei dieser Kristallbildung handelt es sich um eine physikalische Instabilität, bei der eine Umwandlung von einer in eine andere Kristallform stattfindet. Die Lösung dieses Problems liegt im Austausch von Prednisolon gegen Prednisolonacetat im Verhältnis 1:1, eine Umrechnung braucht nicht zu erfolgen. Prednisolon und Prednisolonacetat gelten bei topischer Anwendung als etwa gleich wirksam.

Prednisolonacetat ist ebenfalls ein nicht halogeniertes Glucocorticoid und der C-21-Ester des Prednisolons. Der Ester gilt dabei als Prodrug für die Alkoholform Prednisolon. Prednisolonacetat ist in wässrigen Zubereitungen stabil, es zeigt keine Modifikation der Kristallform. Das Stabilitätsoptimum der Substanze liegt bei pH 4,5, der rezeptierbare pH-Bereich bei pH 4 bis 7. Prednisolonacetat ist als mikrofein gepulverte Substanz erhältlich, es ist in Wasser praktisch unlöslich und liegt in hydrophilen Grundlagen suspendiert vor.

Bei der als Grundlage ausgewählten Dermatop® Basiscreme handelt es sich um eine wirkstofffreie hydrophile Creme. Der Wassergehalt der Zubereitung beträgt dabei laut Herstellerangaben 67%. Weitere Bestandteile sind dünnflüssiges Paraffin, verschiedene lipophile Alkohole und nicht ionische O/W-Emulgatoren. Konserviert ist die mikrobiell anfällige Creme mit Benzylalkohol, die Haltbarkeit nach Anbruch beträgt 6 Monate. Zu der Verarbeitung von Dermatop® Basiscreme mit Prednisolonacetat existieren von der Herstellerfirma allerdings keine geprüften Daten, über die Stabilität kann daher keine gesicherte Aussage getroffen werden. 

Hier lohnt sich ein Blick in die Rezepturensammlung des NRF: Mit der Vorschrift „Hydrophile Prednisolonacetat-Creme 0,25% /0,5% (NRF 11.35.)“ existiert eine vergleichbare standardisierte Rezeptur. Dabei wird Prednisolonacetat mit Basiscreme DAC verarbeitet. Diese hydrophile Grundlage wird häufig zum Einarbeiten von Wirkstoffen verwendet. Sie ist vom Patienten gut verstreichbar, leicht mit Wasser abwaschbar und besitzt einen gewissen Kühleffekt. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise bei fettiger Haut sowie bei akuten und subakuten Dermatosen. 

Als ambiphile Zubereitung kann Basiscreme DAC sowohl mit Wasser als auch mit Lipiden gemischt werden. Der Wasseranteil der Creme beträgt 40%. Möchte der Arzt eine wasserreichere hydrophile Creme ist es möglich die Basiscreme DAC mit Wasser zu verdünnen. In unserem Fall empfiehlt sich dann eine Verdünnung der Creme mit Gereinigtem Wasser im Verhältnis 1+1, der Wasseranteil würde dann in etwa der ursprünglich ausgewählten Dermatop® Basiscreme entsprechen. Basiscreme DAC hat einen pH-Wert von pH 5-6. Da Prednisolonacetat im neutralen oder schwach sauren Bereich als chemisch stabil gilt, ist eine pH-Wert Einstellung der fertigen Zubereitung deshalb nicht vorgesehen.

Zur pharmazeutisch korrekten Herstellung des Rezepturarzneimittels ist es – wie oben beschrieben – nötig, den verordneten Wirkstoff Prednisolon gegen Prednisolonacetat auszutauschen. Bei einem solchen Austausch muss zunächst mit dem verschreibenden Arzt Rücksprache gehalten werden, um gemeinsam eine Lösung des Problems zu finden. Hierbei ist es empfehlenswert dem Arzt konkrete Lösungsvorschläge zu unterbreiten. In Ihrem Fall würde ich die Herstellung der Hydrophilen Prednisolonacetat-Creme aus dem NRF vorschlagen. Bei Anfertigung dieser geprüften Rezeptur ist die Kompatibilität gesichert. Das Ergebnis der ärztlichen Rücksprache dokumentieren Sie anschließend schriftlich im Rahmen der durchgeführten Plausibilitätsprüfung.

Nach einem erfolgreichen Gespräch mit dem Arzt hat die verordnete Rezeptur nun folgende Zusammensetzung:

Bei Einsatz eines Rezepturkonzentrates kann auf das Anreiben mit Mittelkettigen Triglyceriden verzichtet werden, der Wirkstoff liegt hier bereits fein verteilt vor. Als Stammverreibung wäre eine Prednisolon-Verreibung 10% mit Weißem Vaselin gut geeignet, sie hat etwa die gleiche Konsistenz wie die Basiscreme DAC. Bei der Verwendung eines Konzentrates können zudem die nötigen Arbeitsschutzmaßnahmen reduziert werden, gefährliche atembare Stäube entfallen. 

Die Herstellung der Rezeptur mit vollautomatischen Salbenrührsystemen führt zu vergleichbaren Ergebnissen, grundsätzlich sind dabei die gerätespezifischen Herstellerangaben zu beachten. Der Zusatz von Mittelkettigen Triglyceriden kann beim Einsatz von TopiTec® oder Unguator® entfallen. Bei der fertigen Creme sollte sowohl bei manueller Herstellung in der Fantaschale als auch bei Verwendung von Salbenrührsystemen eine Prüfung auf Wirkstoffagglomerate durchgeführt werden. Dazu wird eine Probe der Creme auf einer Glasplatte ohne großen Druck gleichmäßig ausgestrichen und auf dunklem Untergrund oder vor einer hellen Lichtquelle beurteilt. 

Die fertige Zubereitung Hydrophile Prednisolon-Creme 0,2% kann in eine Tube oder Spenderdose abgefüllt werden. Die Aufbrauchsfrist beträgt in der Tube 1 Jahr, in einer Spenderdose 6 Monate.

Bezogen auf die Wasserphase enthält Basiscreme DAC das antimikrobiell wirksame Propylenglycol in 20-prozentiger Konzentration. Ein zusätzliches Konservierungsmittel ist deshalb nicht erforderlich. Beim Verdünnen mit Wasser reicht der Propylenglycol-Anteil der Basiscreme allerdings nicht mehr aus, um einen wirksamen antimikrobiellen Schutz zu gewährleisten. Die verdünnte Grundlage muss deshalb zusätzlich konserviert werden. Am einfachsten ist es 20% der zugefügten Wassermenge durch die hydrophile Flüssigkeit Propylenglycol zu ersetzen. Eine Verdünnung der Grundlage mit Wasser im Verhältnis 1+1 sähe dann folgendermaßen aus:

Bei der Kennzeichnung der fertigen Rezeptur ist der Hinweis „Cortison-haltig“ nicht mehr nötig. Die Empfehlung Rezepturarzneimittel mit diesem „Cortison-Hinweis“ zu versehen ist seit Februar 2013 entfallen.