Impfstoff-Pipeline gegen das respiratorische Synzytialvirus: Gibt es bald aktive RSV-Impfstoffe?

GSK (GlaxoSmithKline) ist derzeit am weitesten fortgeschritten, was einen Aktivschutz gegen RSV angeht. Das Unternehmen hat die Zulassung für seinen RSV-Impfstoffkandidaten bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) bereits beantragt. Es geht um RSVPreF3, den GSK für ältere Menschen ab 60 Jahren zulassen möchte. 

In der zulassungsrelevanten Studie AReSVi-006 (Adult Respiratory Syncytial Virus) untersuchte GSK randomisiert, placebokontrolliert, beobachterverblindet und multizentrisch die Wirksamkeit einer Einzeldosis seines Impfstoffkandidaten an 25.000 ab 60-Jährigen und erreichte das primäre Studienziel: Der Impfstoff schützte zu 82,6 Prozent vor RSV-bedingten Erkrankungen der unteren Atemwege (definiert als positiver RSV-PCR-Nachweis und Atemwegssymptome für mindestens 24 Stunden). 7 von 12.466 erkrankten in der Impfstoffgruppe und 40 von 12.494 in der Placebogruppe. 

GSK zufolge zeigte der Impfstoff gleichbleibend hohe Wirksamkeit auch bei schweren RSV-Erkrankungen der unteren Atemwege (94,1 Prozent) sowie bei vorerkrankten Menschen (94,6 Prozent) und in einer älteren Population (70 bis 79 Jahre: Wirksamkeit 93,8 Prozent). 

Auch war die Impfwirkung mit 84,6 Prozent gegen RSV A und 80,9 Prozent gegen RSV B vergleichbar gut, was sich laut GSK an einer „robusten neutralisierenden Antikörperreaktion gegen beide Subtypen“ zeigte.

Die Daten erhob GSK in der ersten RSV-Saison, die der Impfung folgte. Es gibt dem Unternehmen zufolge jedoch einen weiterführenden Studienplan, bei dem jährliche Wiederholungsimpfungen und der langfristige Schutz über mehrere RSV-Saisons untersucht werden sollen.

Als Antigen setzt GSK auf ein Oberflächenprotein der RS-Viren – das Fusionsprotein. Dieses ist neben dem Adhäsionsprotein wichtig für die krankmachenden Eigenschaften des Virus (siehe Infobox). Das Protein – genauer gesagt die Präfusionsform – wird dabei nicht direkt vom Virus gewonnen, sondern im Labor rekombinant hergestellt. 

Um die Wirksamkeit seiner Vakzine zu verstärken, nutzt GSK das Adjuvans AS01. Der Wirkverstärker ist bereits vom Gürtelrose-Impfstoff Shingrix® bekannt.

Die häufigsten Impfnebenwirkungen in der Studie waren laut GSK leichter bis mittelschwerer Natur und lediglich vorübergehend: Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit sowie Muskel- und Kopfschmerzen.

Neben einem Impfstoff für Ältere entwickelt GSK auch einen nicht adjuvantierten RSV-Impfstoff für Schwangere (RSV MAT = GSK3888550A). Die Idee: Eine Impfung in der Schwangerschaft soll durch die Übertragung mütterlicher Antikörper auch das Baby nach der Geburt schützen. 

Daten aus der Phase-1/2-Studie mit 502 gesunden, nicht schwangeren Frauen stimmen durchaus optimistisch: Die Impfung mit RSVPreF3 hatte bis Tag acht nach der Impfung die neutralisierenden RSV-A- und RSV-B-Antikörper gegenüber dem Ausgangswert 14-fach erhöht. Drei Monate nach der Impfung betrugen die Antikörperkonzentrationen noch mehr als sechsmal so viel wie vor der Impfung.

Seit Februar 2022 pausiert das Unternehmen jedoch die Rekrutierung von Probandinnen für die Phase-3-Untersuchung (GRACE, doppelblind an etwa 10.000 schwangeren Frauen im Alter von 18 bis 49 Jahren). Als Antigen setzt GSK hier ebenfalls auf ein rekombinant hergestelltes Präfusionsprotein.

Bereits 2019 konnte Novavax positive Ergebnisse seiner RSV-Impfstoffstudie PREPARE (Phase 3) an 4.636 Schwangeren präsentieren. Seither scheint der Fokus des Unternehmens jedoch verstärkt auf der Entwicklung seines COVID-19-Impfstoffes Nuvaxovid gelegen zu haben, weshalb es keine neuen Daten zum RSV-Impfstoff gibt. 

2019 stellte Novavax die Ein-Jahres-Daten der Studie vor. ResVax konnte im ersten Lebensjahr der Säuglinge das Auftreten von RSV-bedingten Lungenentzündungen um 56,9 Prozent verringern. 180 Tage nach positivem RSV-Erregernachweis betrug die Wirksamkeit sogar 72,9 Prozent, teilte Novavax damals mit. 

Vor allem in den ersten Wochen nach der Geburt scheint der RSV-Schutz wichtig, wie weitere Daten der PREVENT-Studie zeigen. Über 90 Prozent der RSV-bedingten Erkrankungen der unteren Atemwege und der schweren Hypoxämien (Sauerstoffmangel) traten in der Placebogruppe in den ersten 90 Lebenstagen auf.

Auch Novavax zielt bei seinem RSV-Impfstoff auf das Fusionsprotein ab. Bei ResVax handelt es sich um einen rekombinanten Nanopartikel-Impfstoff. Das Antigen (F-Protein) ist rekombinant hergestellt und dem vfa zufolge zu „Virus-like Particles“ verarbeitet. Wirkverstärkt wird ResVax durch das Adjuvans Aluminiumphosphat.

Erst Anfang November veröffentlichte auch Pfizer positive Ergebnisse seiner RSV-Impfstoffstudie an Schwangeren (MATISSE = MATernal Immunization Study for Safety and Efficacy): RSVpreF schützte die Säuglinge nach Impfung der Schwangeren in den ersten 90 Tagen zu 81,8 Prozent vor schweren RSV-verursachten Erkrankungen der unteren Atemwege, in den ersten sechs Lebensmonaten lag die Schutzwirkung bei 69,4 Prozent. 

Die Studie läuft randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert (Phase-3) an 7.400 Frauen, die höchstens 49 Jahre alt sind. Sie hatten im zweiten bis dritten Trimenon entweder eine Einzeldosis von 120 µg RSVpreF oder Placebo erhalten. 

Da die Studie über mehrere Jahre und in 18 Ländern der Nord- und Südhalbkugel stattfindet, lässt sich dadurch die Wirksamkeit über mehrere RSV-Saisons erfassen. Bislang gebe es „keine Sicherheitsbedenken“ und der Impfstoff wurde sowohl von den geimpften Schwangeren als auch von den Säuglingen „gut vertragen“, berichtet Pfizer.

RSVpreF ist eine rekombinante bivalente Vakzine, die Pfizer zufolge aus gleichen Teilen Präfusionsprotein der RSV-Subtypen A und B besteht. 

Der Impfstoff soll nicht nur bei Schwangeren zum Einsatz kommen – als einziger RSV-Impfstoffkandidat will Pfizer RSVpreF (PF-06928316) auch bei älteren Menschen zulassen. 

Bereits im August 2022 konnte das Unternehmen positive Zwischenergebnisse aus der Seniorenstudie RENOIR (RSV vaccine Efficacy study iNOlder adults Immunized against RSV disease) bekannt geben. Diese klinische Phase-3-Studie untersucht die Wirksamkeit, Immunogenität und Sicherheit einer Einzeldosis RSVpreF bei ab 60-Jährigen. Der Impfstoff schützte zu 66,7 Prozent vor RSV-bedingten Erkrankungen der unteren Atemwege. Noch 2022 will Pfizer bei der FDA die Zulassung beantragen.

Janssen setzt, wie bereits bei seinem COVID-19- und Ebola-Impfstoff, beim Impfschutz gegen RSV auf die Vektorimpfstofftechnologie. Für seinen RSV-Impfstoffkandidaten Ad26.RSV.preF nutzt Janssen die Adenovektor-Plattform (AdVac®) – ein menschliches Adenovirus (Schnupfenvirus) vom Serotyp 26 (Ad26). Dieses Virus kann sich im Körper nicht mehr vermehren und dient lediglich als Fähre, um die genetische Information für das Antigen (Präfusionsprotein) bei der Impfung in den Körper einzuschleusen. Das Antigen produziert der Geimpfte sodann selbst und stimuliert so seine Immunantwort.

In der Phase-3-Studie EVERGREEN untersucht der Impfstoffhersteller nun seit Ende 2021 Wirksamkeit und Sicherheit von Ad26.RSV.preF. In der vorangegangenen Phase-2b-Studie CYPRESS hatte der Impfstoffkandidat ältere Menschen ab 65 Jahren bis zu 80 Prozent vor RSV-bedingten Erkrankungen der Atemwege geschützt.

Nachdem sich die mRNA-Impfstofftechnologie durch COVID-19 etabliert hat, bleibt Moderna diesem Prinzip auch bei seiner RSV-Vakzine treu. Seit Februar 2022 läuft eine Phase-3-Studie, um Wirksamkeit und Sicherheit des RSV-Impfstoffkandidaten mRNA-1345 an ab 60-Jährigen zu prüfen. Die vorläufigen Phase-2-Ergebnisse waren vielversprechend gewesen. 

mRNA-1345 kodiert für das Präfusionsprotein von RSV und enthält die gleichen Lipid-Nanopartikel wie der bereits millionenfach verimpfte COVID-19-Impfstoff des Unternehmens.

Mit dem Antikörper Palivizumab und dem erst vor kurzem zugelassenen Nirsevimab existiert bereits heute die Möglichkeit einer passiven Impfung gegen RSV. Doch auch bei passiven RSV-Impfstrategien wird weiter geforscht: Clesrovimab heißt der Kandidat von MSD, den das Unternehmen bereits in Phase 3 untersucht. Ergebnisse erwartet MSD bis August 2024. Der Antikörper soll Säuglinge im ersten Lebensjahr vor RSV-Infektionen schützen.