Triclosan-Rezeptur: So lassen sich Kristalle verhindern
Kürzlich erreichte uns eine Frage aus einer Apotheke zur Herstellung einer lipophilen Creme mit drei Wirkstoffen:
Wir haben folgende Rezeptur für einen Kunden hergestellt:
- Triamcinolonacetonid 0,1 g
- Clotrimazol 2,0 g
- Triclosan 3,0 g
- Hydrophobe Basiscreme DAC zu 100,0 g
Nach Abgabe der Zubereitung haben wir vom Patienten die Rückmeldung bekommen, dass nach einigen Tagen beim Auftragen Agglomerate spürbar waren. Wie können wir die Herstellung verbessern?
Ist die Kombination therapeutisch sinnvoll?
Glucocorticoide wie Triamcinolonacetonid werden bei entzündlichen Infektionen der Haut häufig in Kombination mit Antiseptika wie Triclosan verordnet. Im Neuen Rezeptur-Formularium ist dazu mit der Vorschrift „Hydrophile Triamcinolonacetonid-Creme mit Chlorhexidindigluconat NRF 11.136.“ auch eine geprüfte Rezepturvorschrift zu finden. Statt Triclosan wird dabei als Hautantiseptikum auf das Chlorhexidinsalz gesetzt.
In obiger Rezeptur kommt das Antimykotikum Clotrimazol hinzu, um einer Pilzinfektion der entzündeten Haut vorzubeugen.
Alle drei wirksamen Substanzen sind in der dermalen Zubereitung in therapeutisch üblicher Konzentration verordnet.
Gut zu wissen: Kombination mehrerer Wirkstoffe nicht empfohlen
Von der Kombination mehrerer Wirkstoffe in Dermatika rät die Gesellschaft für Dermopharmazie ab. Trotzdem kommen entsprechende Verordnungen häufig im Apothekenalltag vor.
Ist die Rezeptur galenisch plausibel?
Vor der Herstellung der Rezeptur ist die Verträglichkeit aller Inhaltsstoffe untereinander zu prüfen. Dabei ist es sinnvoll, zunächst die wichtigsten Eigenschaften der Arzneistoffe miteinander zu vergleichen:
| Substanz | chemische Verbindungsklasse | rezeptierbarer pH-Bereich |
|---|---|---|
| Triamcinolonacetonid | Neutralverbindung | 2 bis 9 |
| Clotrimazol | Base | 3,5 bis 10 |
| Triclosan | Neutralverbindung / Phenol | 1 bis 9 |
Quelle: DAC/NRF-Tabellen für die Rezeptur, Plausibilitätsprüfung in der Apotheke
Aufgrund der chemischen Eigenschaften der Substanzen sind ionische Wechselwirkungen nicht zu erwarten, auch die rezeptierbaren pH-Bereiche passen zusammen.
Als phenolische Substanz darf Triclosan mit nichtionischen Emulgatoren mit Macrogol-Struktur nicht gemeinsam verarbeitet werden, da es zu einer Unverträglichkeit und damit zum Brechen des Emulsionssystems kommen kann. Die gemeinsame Verarbeitung von Triclosan mit Basiscreme DAC, die unter anderem einen Macrogol-Emulgator enthält, ist daher nicht zu empfehlen.
Hydrophobe Basiscreme als Grundlage geeignet
Anders sieht dies bei der im obigen Fall verordneten Hydrophoben Basiscreme DAC aus: Diese kann mit Triclosan zu einer stabilen Rezeptur verarbeitet werden. Der in der lipophilen Grundlage enthaltene Emulgator Triglyceroldiisostearat zeigt keine Unverträglichkeit mit dem phenolischen Wirkstoff.
Mit der „Lipophilen Triclosan-Creme (NRF 11.122.)“ ist dazu auch eine standardisierte Vorschrift bekannt. Die Grundlage Hydrophobe Basiscreme DAC kann dafür fertig bezogen oder nach Vorschrift NRF S.41. in der Apotheke selbst hergestellt werden.
Die Grundlage ist durch eine Kombination von Kaliumsorbat und Citronensäure vor mikrobiellem Verderb geschützt und reagiert aufgrund der enthaltenen Säure mit pH 4 schwach sauer.
Tipps zur Herstellung einer lipophilen Creme mit Triclosan
Das lipophile Triclosan ist in zahlreichen Bestandteilen von Dermatika leicht löslich und liegt auch bei der Verarbeitung mit Hydrophober Basiscreme DAC in gelöster Form vor.
Zur Verarbeitung von Triclosan mit Hydrophober Basiscreme DAC wird die feinkristalline Rezeptursubstanz zunächst mit etwa der gleichen Menge an Grundlage in einer mit Pistill tarierten Fantaschale angerieben. Dabei sollte eine gleichmäßige Paste entstehen, Agglomerate dürfen nicht zu erkennen sein. Anschließend kann der Ansatz mit weiterer Grundlage verrührt werden.
Gut zu wissen: Inprozessprüfung auf Wirkstoffagglomerate
Das Auflösen des Wirkstoffs in der Grundlage kann einige Zeit dauern, unmittelbar nach der Herstellung können im Mikroskop noch Kristalle zu erkennen sein. Diese lösen sich innerhalb weniger Stunden auf. Feststoffagglomerate dürfen allerdings nicht vorhanden sein.
Aus diesem Grund ist es sinnvoll, eine Prüfung auf Wirkstoffagglomerate durchzuführen. Dazu wird eine Menge bis maximal 0,5 g bzw. höchstens 1 % aus der fertigen Creme entnommen und auf einer Glasplatte ohne Druck gleichmäßig ausgestrichen. Alternativ kann eine geringe Menge bis 0,1 g zwischen zwei Objektträgern zu einer dünnen Schicht verteilt werden.
Die Creme wird dann vor einer hellen Lichtquelle oder auf dunklem Untergrund beurteilt. Dabei dürfen keine Agglomerate zu erkennen sein. Diese erscheinen vor einer hellen Lichtquelle dunkel, auf dunklem Untergrund als helle Flecke.
Bei der Herstellung von Lösungszubereitungen ist es wichtig, dass der Wirkstoff bei Raumtemperatur in Lösung gebracht wird. Wird hingegen unter Wärmezufuhr gearbeitet, kann die Substanz beim anschließenden Abkühlen oder während der Aufbewahrung beim Kunden wieder auskristallisieren. Teilweise können dabei große und scharfkantige Kristalle entstehen.
Was ist bei der Herstellung in automatischen Rührsystemen zu beachten?
Eine solche Erwärmung ist auch bei der maschinellen Herstellung möglich und sollte aus den genannten Gründen unbedingt vermieden werden. Dies kann durch niedrige Drehzahlen bei gleichzeitig verlängerter Mischzeit erreicht werden.
Weiterhin sollte darauf geachtet werden, dass am Ende der Herstellung am Mischwerkzeug keine Agglomerate zu erkennen sind. Zur visuellen Kontrolle muss bei den TopiTec®-Geräten die Spenderdose mit der fertigen Creme am Boden geöffnet werden.
Einarbeitung der zwei weiteren Wirkstoffe
Die beiden anderen Wirkstoffe Triamcinolonacetonid und Clotrimazol liegen in der Hydrophoben Basiscreme DAC ungelöst vor. Wie bei der Herstellung von Suspensionszubereitungen üblich müssen die Substanzen mikronisiert verarbeitet werden, Wärmezufuhr ist ebenfalls zu vermeiden.
Beim niedrig dosierten Glucocorticoid empfiehlt sich zudem die Verwendung eines Rezepturkonzentrats. Damit kann das ansonsten notwendige, aufwendige Anreiben des pulverförmigen Wirkstoffs entfallen. Zudem kann die Wägegenauigkeit verbessert werden.
Gut zu wissen: Einwaagekorrektur nicht vergessen!
Bei allen drei Wirkstoffen und auch bei der Verwendung eines halbfesten Rezepturkonzentrats ist vor dem Abwiegen zu prüfen, ob eine Korrektur der Einwaage durch einen Korrekturfaktor nötig ist.
Was ist bei der Konservierung und Haltbarkeit zu beachten?
Triclosan selbst besitzt in therapeutischer Konzentration eine antimikrobielle Wirkung. Durch seinen lipophilen Charakter reichert sich die Substanz in Cremes allerdings in der Fettphase an. Die Wasserphase ist dadurch nur unzureichend vor dem Keimwachstum geschützt. Zudem gilt die Wirkung gegen Schimmelpilze als nicht ausreichend.
Die eingesetzte Grundlage Hydrophobe Basiscreme DAC ist jedoch durch 0,14 % Kaliumsorbat in Kombination mit Citronensäure ausreichend konserviert. Damit das Konservierungsmittel seine Wirksamkeit beibehält, ist ein leicht saurer pH-Wert der Grundlage zwingend nötig.
Bei niedrigen pH-Werten kann es jedoch zur Hydrolyse von Clotrimazol kommen. Auch wenn für Clotrimazol-Zubereitungen mittlerweile eine höhere Säurestabilität gilt als früher angenommen, so sollte die Aufbrauchsfrist für nicht standardisierte Rezepturen maximal 4 Wochen betragen. Quellen
DAC/NRF-Rezepturhinweis Triamcinolonacetonid (15.03.2023)
DAC/NRF-Rezepturhinweis Triclosan (06.12.2018)
https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2015/daz-48-2015/drei-auf-einen-streich
Zusammenfassung: Darauf ist bei der Herstellung zu achten
Damit in der fertigen Creme keine Kristalle oder Wirkstoffagglomerate vorhanden sind bzw. entstehen, müssen bei der Herstellung folgende Punkte beachtet werden:
- Triclosan muss bei Raumtemperatur in der Grundlage gelöst werden.
- Beim Einsatz automatischer Rührsysteme ist deswegen auf niedrige Drehzahlen zu achten.
- Die beiden anderen suspendiert vorliegenden Wirkstoffe müssen möglichst fein gepulvert eingesetzt und vor der Zugabe zur Grundlage angerieben werden.
- Beim Triamcinolonacetonid ist der Einsatz eines Rezepturkonzentrats zu empfehlen.