Temperaturschwankungen unbedingt vermeiden: Tipps zur Herstellung von Cremes mit Metronidazol

Metronidazol gehört zu den am häufigsten eingesetzten Wirkstoffen zur Behandlung der Rosazea. Die Herstellung entsprechender halbfester Zubereitungen spielt daher in der Apothekenrezeptur eine große Rolle. 

Die Verarbeitung von Metronidazol wird dabei entscheidend von der vorliegenden Konzentration bestimmt. Bis zu 0,75% löst sich der Wirkstoff in Wasser und Lokaltherapeutika können als Carbomer-Gele hergestellt werden. 

Ab einer Konzentration von 0,8% liegt Metronidazol dagegen zumindest teilweise ungelöst vor und entsprechende Dermatika müssen als Suspensionen realisiert werden. Dabei kommt es häufig zu Problemen bei der Verarbeitung der Substanz und der Stabilität der fertigen Creme. 

Wie im oben genannten Beispiel geschildert, werden bei der mikroskopischen Untersuchung hydrophiler Cremes häufig große Partikel in Form von Kristallen oder Agglomeraten gefunden. Diese Partikel führen beim Patienten zu einem Kratzen auf der Haut und mindern zudem die Wirksamkeit der Zubereitung. Dies gilt unabhängig vom gewählten Herstellungsverfahren, wobei Zubereitungen, die mit Fantaschale und Pistill hergestellt wurden, dafür etwas weniger anfällig sind. 

Dieses unzulässige Kristallwachstum wird typischerweise durch Temperaturschwankungen und daraus resultierende Übersättigungen ausgelöst. Zubereitungen mit einer Wirkstoffkonzentration von 1% sind dafür besonders anfällig, da hier Metronidazol überwiegend gelöst und nur zu einem kleinen Teil suspendiert vorliegt. Bei höher konzentrierten Dermatika steigt der relative Anteil an suspendiertem Metronidazol und das Risiko für eine Kristallbildung nimmt ab. 

Wird die Creme während der Herstellung relativ warm, begünstigt dies ebenfalls das Kristallwachstum. Diese Wärme kann leicht durch den Einsatz automatischer Rührsysteme bei hohen Umdrehungszahlen oder beim Rühren fester, zäher Grundlagen entstehen. Sehr ungünstig ist es auch, die fertige Zubereitung danach im Kühlschrank aufzubewahren. 

Nach Möglichkeit sollten hydrophile Cremes mit Metronidazol nach geprüften Rezepturvorschriften hergestellt werden, geeignet wäre dazu die NRF-Vorschrift 11.91: 

Zur Herstellung wird der Wirkstoff in einer mit Pistill tarierten Fantaschale mit rund einem Zehntel der Grundlage sorgfältig angerieben. Anschließend kann der Ansatz mit Nichtionischem wasserhaltigem Liniment aufgefüllt und verrührt werden. 

Wird die Grundlage in der Apotheke selbst hergestellt, muss diese vor der Zugabe des Metronidazol vollständig abgekühlt sein. Die weiche Grundlage ist zum Einarbeiten von Metronidazol gut geeignet. 

Beim Einsatz automatischer Rührsysteme entsteht für gewöhnlich nur wenig Prozesswärme, da keine langen Mischzeiten nötig sind. Hochtouriges Rühren ist jedoch unbedingt zu vermeiden, da es sonst durch die Temperaturerhöhung zur Übersättigung und anschließender Kristallisation des Wirkstoffs kommt. Bei der Herstellung mit automatischen Rührsystemen sollte die eingesetzte Grundlage vielmehr vor der Verarbeitung im Kühlschrank ungefähr 30 Minuten vorgekühlt werden. 

Um Zubereitungen von hoher Qualität zu erhalten, ist es auch wichtig, tatsächlich mikronisiertes Metronidazol zu verwenden. Teilweise enthält auch fein gepulverte Rezeptursubstanz unzulässig große Feststoffpartikel, dies kann auch bei Rezepturkonzentraten der Fall sein. Aus diesem Grund sollten halbfeste Verreibungen mit Metronidazol vor ihrer Verwendung auf das Vorhandensein großer Partikel geprüft werden. Dies kann durch Ausstreichen auf einer Glasplatte oder durch mikroskopische Prüfung einer Probe zwischen einem Objektträger und einem Deckglas erfolgen. 

Fertige hydrophile Zubereitungen mit Metronidazol sollten nicht im Kühlschrank gelagert werden, denn diese Lagerung birgt die Gefahr von starken Temperaturschwankungen. Gerade in den heißen Sommermonaten ist es zudem empfehlenswert, die Creme in einem Styroporbehältnis mit Kühlakku an den Patienten abzugeben. Denn vor allem beim Transport der Zubereitung im Auto können ansonsten deutlich höhere Werte als die Außentemperaturen erreicht werden, was wiederum zu starken Schwankungen der Temperatur führen würde. 

Weiterhin sollte über die korrekte Lagerung informiert werden: Fensterbank oder Heizung sind als Aufbewahrungsort grundsätzlich ungeeignet, direkte Sonneneinstrahlung sollte dringend vermieden werden. Vielmehr sollte die Creme bei möglichst konstanten Temperaturen bei rund 25 °C gelagert werden. 

Wie bereits erwähnt sollten hydrophile Cremes mit Metronidazol möglichst nach geprüften Rezepturvorschriften hergestellt werden. Insofern macht es durchaus Sinn, mit dem verordnenden Arzt Rücksprache zu halten und ihm die NRF-Vorschrift 11.91. vorzuschlagen.

Weiterhin kommt hinzu, dass es sich bei der Neribas® Creme um ein Nicht-Arzneimittel handelt. Solche Grundlagen dürfen zur Herstellung von Rezepturen nur dann verwendet werden, wenn von der Herstellerfirma ein chargenspezifisches Prüfzertifikat mitgeliefert werden kann. Dieses Zertifikat muss in der Apotheke bei der Eingangskontrolle sorgfältig auf Gültigkeit, Plausibilität und Vollständigkeit geprüft werden. 

Werden alle Kriterien erfüllt, muss anschließend eine passende Identitätsreaktion durchgeführt werden. Nur wenn die Identität eindeutig festgestellt werden kann, darf die Neribas® Creme zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Quellen
Hydrophile Metronidazol-Creme 1 % (NRF 11.91.)
DAC/NRF-Rezepturhinweis Metronidazol (30.04.2020)
https://www.pharmazeutische-zeitung.de/kristallwachstum-in-metronidazol-creme/