Tipps zur Verarbeitung von Metronidazol
Metronidazol ist der am häufigsten angewendete Wirkstoff zur Behandlung der Rosacea, einer chronisch-entzündlichen Gesichtsdermatose unbekannter Ursache. Die Behandlung mit Metronidazol erstreckt sich normalerweise über einen Zeitraum von mehreren Wochen mit einer 2-mal täglichen Anwendung. Die therapeutische Konzentration des verschreibungspflichtigen Wirkstoffs liegt dabei im Bereich 0,5 bis 3%.
Eigenschaften und Verarbeitung von Metronidazol
Metronidazol ist ein weißes, kristallines oder auch mikronisiertes Pulver, das sowohl in Wasser als auch in Ethanol wenig löslich ist. Die Substanz ist als möglicherweise krebserzeugender Gefahrstoff eingestuft, bei der Herstellung sind daher entsprechende Arbeitsschutzmaßnahmen zu berücksichtigen. Der rezeptierbare pH-Bereich von Metronidazol liegt bei 3 bis 8, eine Kombination mit basisch reagierenden Stoffen wie beispielsweise Erythromycin ist in Individualrezepturen nicht möglich. In Lösungssystemen wird Metronidazol normalerweise 0,75%ig eingesetzt, ab einer Konzentration von 0,8% liegt der Arzneistoff zumindest teilweise suspendiert vor.
Konzentration von Metronidazol für die Herstellung wichtig
Die Verarbeitung von Metronidazol in halbfesten Zubereitungen wird von der Konzentration bestimmt. Bis zu einer Dosierung von 0,75% liegt die Substanz in Wasser gelöst vor, entsprechende Gel-Rezepturen lassen sich meist problemlos herstellen.
Hydrophiles Metronidazol-Gel 0,75% (NRF 11.65.)
- Metronidazol 0,375 g
- Propylenglycol 2,5 g
- Natriumedetat 0,05 g
- Trometamol 0,125 g
- Carbomer 50.000 0,25 g
- Kaliumsorbat 0,05 g
- Gereinigtes Wasser zu 50,0 g
Zur Herstellung werden in einer Salbenschale die Feststoffe grob gemischt und diese Pulvermischung mit Propylenglycol angerieben. Gereinigtes Wasser wird anteilig eingearbeitet und das Gel bis zur abgeschlossenen Quellung stehen gelassen. Verdunstungsverluste werden mit Gereinigtem Wasser ausgeglichen und der Ansatz nochmals umgerührt. Die Herstellung mit vollautomatischen Salbenrührsystemen führt dabei zu vergleichbaren Ergebnissen.
Der sauer reagierende Gelbildner Carbomer bildet nach dem Dispergieren in Wasser bei Zugabe der Base Trometamol klare Hydrogele aus. Das Salz Natriumedetat komplexiert Spuren von Schwermetallen und schützt daher die aus Kaliumsorbat entstehende Sorbinsäure vor einer Oxidation. Kaliumsorbat als Salz der Sorbinsäure zeigt im Gegensatz zur Säure eine gute Wasserlöslichkeit, ist selbst allerdings antimikrobiell unwirksam. Zur Freisetzung der Säure aus dem Salz wird daher normalerweise Citronensäure dazugegeben. Dies ist hier nicht nötig, da der Gelbildner Carbomer ebenfalls sauer reagiert.
Mit einem Teststäbchen sollte am Ende der Herstellung der pH-Wert überprüft werden. Dieser sollte im schwach sauren Bereich liegen, nur so ist die Stabilität des Wirkstoffs und die Wirkung des Konservierungsmittels gewährleistet.
Ungelöst ab einer Konzentration von 0,8%
Bei Metronidazol-Konzentrationen oberhalb etwa 0,8% liegt ein Teil der Substanz suspendiert vor und entsprechende Zubereitungen müssen als Suspensionen hergestellt werden.
Beispiel Suspensionszubereitung
- Metronidazol 1,0 g
- Anionische hydrophile Creme DAB zu 100,0 g
Für die Herstellung der Creme muss entweder mikrofein gepulverte Rezeptursubstanz oder ein geeignetes Rezepturkonzentrat verwendet werden. Die Anionische hydrophile Creme DAB ist trotz ihrer häufigen Verordnung keine ideale Grundlage für den Wirkstoff Metronidazol, im NRF steht unter der Vorschrift 11.91. eine besser geeignete hydrophile Suspensionszubereitung zur Verfügung. Als Grundlage wird dabei Nichtionisches wasserhaltiges Liniment eingesetzt. Dieses Liniment kann durch Verdünnen mit Wasser aus der Nichtionischen hydrophilen Creme SR (NRF S.26.) hergestellt werden (siehe auch NRF S.39.) oder als industriell vorgefertigte Grundlage bezogen werden.
Pulvernester als Herstellungsfehler
Bei der klassischen Herstellung mit Salbenschale und Pistill muss der Wirkstoff zunächst mit etwa einem Zehntel der Ansatzmenge angerieben werden. Ansonsten können leicht Pulvernester entstehen, weshalb Metronidazol dann nicht homogen verteilt vorliegt. Eine Zubereitung in automatischen Salbenrührsystemen führt normalerweise nicht zu vergleichbaren Ergebnissen. Eine homogene Verteilung des Wirkstoffes ist dabei meist nicht zu erreichen, eine manuelle Herstellung wird daher empfohlen. Um auch bei automatischen Rührsystemen eine homogene Verteilung des Wirkstoffs zu erreichen, sollte ein Rezepturkonzentrat eingesetzt werden. Erhältlich ist ein 10-prozentiges Konzentrat, dessen Grundlage ist die durch Kaliumsorbat konservierte Nichtionische hydrophile Creme SR.
Wärme bei Metronidazol vermeiden
Bei der Einarbeitung von Metronidazol in hydrophile Cremes ist eine Anwendung von Wärme unbedingt zu vermeiden. Denn ist die Zubereitung relativ warm und wird anschließend kalt aufbewahrt, können millimetergroße Kristalle entstehen. Bei der Verwendung automatischer Rührsysteme sollte daher die verwendete Grundlage vor dem Mischen im Kühlschrank für etwa 30 Minuten vorgekühlt und die fertige Rezeptur dann keinesfalls im Kühlschrank aufbewahrt werden.
Kombination mit Erythromycin möglich?
Häufig wird Metronidazol zusammen mit Erythromycin verordnet, da beide Substanzen zur Behandlung der Rosacea eingesetzt werden.
Beispiel für eine kombinierte Rezeptur
- Metronidazol 1,0 g
- Erythromycin 2,0 g
- Asche Basis®-Creme zu 100,0 g
Aus galenischer Sicht ist die Herstellung einer solchen nicht standardisierten Rezeptur aufgrund deutlich unterschiedlicher rezeptierbarer pH-Bereiche abzulehnen. Im NRF ist jedoch unter der Vorschrift 11.138. (Hydrophile Erythromycin-Creme mit Metronidazol) eine geprüfte Rezeptur zur gemeinsamen Verarbeitung der beiden Wirkstoffe zu finden. Im Vergleich zu anderen hydrophilen Cremes ist die Aufbrauchsfrist aber stark verkürzt, die Zubereitung kann nur für 4 Wochen verwendet werden.
Für den Überblick: Verarbeitung von Metronidazol in Rezepturen
| Metronidazol | Hinweise |
|---|---|
| Synonyme | Metronidazolum |
| therapeutische Konzentration | 0,5 – 3% |
| rezeptierbarer pH-Bereich | pH 3 bis 8 |
| Kompatibilität mit anderen Wirkstoffen | Unverträglichkeiten mit basisch reagierenden Substanzen, z. B. Erythromycin. |
| Herstellung bis zu einer Konzentration von 0,75% (Metronidazol liegt gelöst vor) |
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| Herstellung ab einer Konzentration von 0,8% (Metronidazol liegt suspendiert vor) | Herstellung in der Salbenschale
Herstellung in vollautomatischen Rührsystemen
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| Konservierung |
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