Frage aus der Rezeptur: Probleme mit Wirkstoffkombination in Wolff® Basis Creme

Erythromycin gehört zur Wirkstoffgruppe der Makrolidantibiotika und wird hauptsächlich als Lokaltherapeutikum zur Akne-Therapie eingesetzt. Wegen einer zusätzlichen antientzündlichen Wirkung werden Zubereitungen mit Erythromycin auch bei Rosacea verordnet. Rosacea ist eine chronisch verlaufende, entzündliche Hauterkrankung vornehmlich im Gesicht. Die Haut im Bereich von Stirn, Nase, Kinn und Wangen neigt dabei zu anhaltenden Rötungen, Knötchen und Pusteln. Im Rahmen einer Akne-Therapie wird Erythromycin normalerweise über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen 2-mal täglich aufgetragen, übliche Konzentrationen sind dabei 0,5 bis vier Prozent. 

Da die Stabilität von Erythromycin stark pH-abhängig ist, sind entsprechende Verordnungen in der Apotheke häufig als problematische Rezepturen bekannt. Bei der Verarbeitung der Substanz mit hydrophilen oder lipophilen Cremes werden normalerweise Suspensionszubereitungen erhalten, der rezeptierbare pH-Bereich des Wirkstoffs liegt dabei zwischen pH 7 und 10. Schon bei pH 6 zersetzt sich Erythromycin innerhalb von ein bis drei Stunden. 

Bei der verordneten Wolff® Basis Creme handelt es sich um eine hydrophile Grundlage mit einem Fettanteil von 25% und einem pH-Wert von 7 bis 8. Laut Herstellerfirma beträgt die Haltbarkeit für die alleinige Verarbeitung von Erythromycin 2% in dieser Grundlage zwei Monate. Bei der Herstellung dieser Zubereitung wird zur Steigerung der Benetzbarkeit ein Anreiben der Substanz mit einer 10%igen Tween-20-Lösung (= Polysorbat 20) empfohlen, diese mikrobiologisch instabile wässrige Lösung muss bei Bedarf jeweils frisch hergestellt werden. 

Da bereits die Stabilität von Erythromycin als Einzelstoff in Rezepturen problematisch sein kann, müssen Kombinationen mit anderen Wirkstoffen besonders sorgfältig überprüft werden. Das Antimykotikum Clotrimazol wird normalerweise in therapeutischen Konzentrationen von 1 bis 2 Prozent verordnet und hat einen rezeptierbaren pH-Bereich zwischen pH 5 und 10. Als weiterer Wirkstoff ist das Chemotherapeutikum Metronidazol vorgesehen, diese Substanz wird in 0,5 bis 3%iger Konzentration zur lokalen Behandlung der Rosacea verwendet. Allerdings liegt sein rezeptierbarer pH-Bereich im leicht Sauren bei pH 4 bis 6, eine Kombination mit basisch reagierenden Stoffen wie beispielsweise Erythromycin ist in Individualrezepturen daher nicht möglich. Bei der gemeinsamen Verordnung der drei Wirkstoffe Erythromycin, Clotrimazol und Metronidazol ist also Rücksprache mit dem Arzt nötig, da diese freie Rezeptur aufgrund der unterschiedlichen rezeptierbaren pH-Bereiche nicht stabil hergestellt werden kann. 

Möchte der Arzt alle drei Arzneistoffe gemeinsam zur Therapie einsetzen, wird dringend empfohlen, geprüfte Rezepturen herzustellen. Da die Kombination von Erythromycin und Metronidazol aus therapeutischer Sicht sinnvoll ist, gibt es im NRF eine standardisierte Kombinationsrezeptur mit Erythromycin und Metronidazol in der gewünschten Konzentration, die Hydrophile Erythromycin-Creme 2% mit Metronidazol 1% (NRF 11.138.).

Zu Beginn werden die Flüssigkeiten Citronensäure-Lösung 0,5%, Propylenglycol und Gereinigtes Wasser in kleinen Anteilen in die Basiscreme DAC eingearbeitet. Anschließend werden die mikrofein gepulverten Wirkstoffe angerieben, als Anreibemittel wurden bisher Mittelkettige Triglyceride empfohlen. Da es allerdings bei Verwendung dieser Flüssigkeit zu Agglomeratbildung und Verklumpung gekommen ist, empfiehlt das NRF nun ein Anreiben mit Glycerol. Die Wirkstoffe werden dabei zunächst nur mit der halben Menge an Glycerol angerieben, nur auf diese Weise können auftretende Agglomerate effektiv zerteilt werden. Nach Zusatz der anderen Hälfte verflüssigt sich der Ansatz und wird dann zunächst mit der gleichen Menge verdünnter Basiscreme DAC versetzt. Anschließend kann der restliche Teil der verdünnten Basiscreme DAC verarbeitet und unter mehrmaligem Abschaben verrührt werden. Beide Wirkstoffe liegen in der Creme überwiegend suspendiert vor, die fertige Zubereitung hat durch den Zusatz der Citronensäure-Lösung etwa einen pH-Wert von 8. Wie bei Suspensionszubereitungen üblich sollen zur Herstellung der Creme ausschließlich mikrofein gepulverte Rezeptursubstanzen verwendet werden, Anwendung von Wärme ist während der Herstellung unbedingt zu vermeiden. Eine Herstellung mit automatischen Salbenrührsystemen führt daher nur unter Anwendung einer Temperatursteuerung zu vergleichbaren Ergebnissen, grundsätzlich sind dabei die gerätespezifischen Angaben der Herstellerfirma zu beachten. 

Aufgrund seiner Arzneibuchspezifikation kann bei der Einwaage von Erythromycin zur Kompensation von Mindergehalt und Trocknungsverlust eine Korrektur durch einen Faktor nötig sein. Früher wurde für Erythromycin eine pauschale Mehreinwaage von 10% vorgeschrieben, mittlerweile wird für jede neue Charge des Arzneistoffs ein individueller Einwaagekorrekturfaktor berechnet. Als praktische Arbeitshilfe ist dazu im DAC/NRF eine Excel-Wirkstoffdatenbank mit den benötigten Formeln zur einfachen Berechnung des Korrekturfaktors zu finden. 

Die hydrophile Grundlage Basiscreme DAC enthält das antimikrobiell wirksame Propylenglycol in 20%iger Konzentration bezogen auf die Wasserphase. Bei der Verdünnung mit Gereinigtem Wasser wird weiteres Propylenglycol dazugegeben, sodass sich der Anteil in der hydrophilen Phase nicht ändert. Der Zusatz eines weiteren Konservierungsmittels ist daher nicht erforderlich. Die Aufbrauchsfrist ist im Vergleich zu anderen hydrophilen Cremes stark verkürzt, beim Abfüllen in eine Aluminiumtube oder Spenderdose darf die fertige Rezeptur 4 Wochen verwendet werden. 

Eine alleinige Verarbeitung von Clotrimazol 1% in Wolff® Basis Creme ist ohne Probleme möglich, als Haltbarkeit der Zubereitung wird von der Herstellerfirma 2 Monate angegeben. Beim Gespräch mit dem Arzt ist also darauf hinzuweisen, dass die drei Arzneistoffe Erythromycin, Clotrimazol und Metronidazol zusammen in einer Zubereitung nicht stabil hergestellt werden können. Als Alternative können dabei zwei geprüfte Vorschriften vorgeschlagen werden: Hydrophile Erythromycin-Creme 2% mit Metronidazol 1% (NRF 11.138.) und Clotrimazol 1% in Wolff® Basis Creme. Mit dem Arzt muss zusätzlich noch die genaue Gebrauchsanweisung besprochen werden, beide Zubereitungen sollen dabei in ausreichendem zeitlichen Abstand appliziert werden.