Konservierung von Rezepturen
Auswahl eines Konservierungsmittels
Mikrobiell anfällige Zubereitungen müssen in der Apotheke im Rahmen der Herstellung fachgerecht konserviert werden. Je nach Darreichungsform sind dazu unterschiedliche Substanzen geeignet. Zur Konservierung von Dermatika empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Dermopharmazie vorrangig drei Konservierungsmittel zum Einsatz in der Rezeptur: Es handelt sich dabei um Sorbinsäure, die PHB-Ester und Propylenglycol (siehe Tabelle 2).
Tab. 2: Konservierungsmittel für Dermatika
| pH-Bereich | Konzentration | |
|---|---|---|
| Sorbinsäure | 3,5 bis 5,5 | 0,1% |
| PHB-Ester | 1 bis 8,5 | 0,1% |
| Propylenglycol | unabhängig | 20% (bezogen auf die Wasserphase) |
Sorbinsäure und ihre Tücken
Die antimikrobiell wirksame Sorbinsäure besitzt nur eine geringe Löslichkeit in Wasser. Um die Anwendungskonzentration von 0,1% überhaupt erreichen zu können, müssen entsprechende Zubereitungen einen Mindestwassergehalt von 62,5% aufweisen. Außerdem ist bei der Herstellung ein Erhitzen des Ansatzes erforderlich. Bei der Herstellung von Cremes ist dies häufig ohnehin der Fall. Sorbinsäure zeigt allerdings auch eine gewisse Wasserdampfflüchtigkeit, längeres Erhitzen ist daher zu vermeiden.
Kaliumsorbat für bessere Wasserlöslichkeit
Kaliumsorbat als Salz der Sorbinsäure ist besser wasserlöslich und daher auch leichter zu verarbeiten. Das neutral bis schwach basisch reagierende Alkalisalz zeigt allerdings selbst keine antimikrobielle Wirkung, sondern nur die unterhalb von pH 5 in ausreichender Menge vorliegende Säure. Aus diesem Grund ist eine pH-Anpassung der Rezeptur unumgänglich, meist wird zu diesem Zweck Citronensäure zugesetzt.
Sorbinsäure wird überwiegend in einer Konzentration von 0,1% verwendet, dies entspricht 0,134% Kaliumsorbat. In zahlreichen NRF-Rezepturen kommt eine Kombination aus Kaliumsorbat und Citronensäure im Massenverhältnis 2 zu 1 zum Einsatz (0,14% Kaliumsorbat und 0,07% Wasserfreie Citronensäure). Die entsprechende Zubereitung hat dann einen pH-Wert von etwa 4,5. Die Citronensäure sowie andere sauer reagierende Bestandteile dürfen erst am Ende der Herstellung – nach Auflösen des Kaliumsorbats – dazugegeben werden. Andernfalls kann es durch Absenken des pH-Wertes zu einer lokalen Übersättigung kommen, wodurch die schlecht wasserlösliche Sorbinsäure wieder ausfallen würde.
Benzoesäure und Natriumbenzoat
Die gleiche Vorgehensweise wie für Kaliumsorbat gilt auch beim Einsatz des Konservierungsmittels Benzoesäure. Auch hier hat das Salz Natriumbenzoat eine deutlich bessere Wasserlöslichkeit, die antimikrobielle Wirkung geht jedoch von der Säureform des Konservierungsmittels aus. Der pH-Wert wird daher auch hier meist mit Citronensäure eingestellt.
PHB-Ester: Vorsicht bei Mehrphasensystemen
Die PHB-Ester werden auch als para-Hydroxybenzoesäureester oder Parabene bezeichnet. Sie können über einen breiten pH-Bereich von pH 1 bis 8 verwendet werden. Zur Konservierung von Dermatika kommen dabei überwiegend Methyl-4-hydroxybenzoat (Nipagin®) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Nipasol®) im Konzentrationsbereich 0,1% zum Einsatz. Üblich ist normalerweise eine Kombination von Methyl-4-hydroxybenzoat mit Propyl-4-hydroxybenzoat im Verhältnis 3 + 1. Mit einer Gesamtkonzentration von 0,1% sind die beiden Verbindungen im Konservierten Wasser DAC enthalten.
Beide Substanzen haben eine schlechte Wasserlöslichkeit. Die Herstellung von Konserviertem Wasser DAC ist daher nur unter starkem Erhitzen möglich. Die Stammlösung muss bei Raumtemperatur gelagert werden, denn schon unter 15 °C wird die Sättigungskonzentration des Propylesters überschritten und dieser fällt aus.
Seit einigen Jahren gibt es im NRF eine weitere Stammlösung, nämlich das Methyl-4-hydroxybenzoat-Konzentrat 150 mg/ml (NRF S.34.). Dabei liegt ausschließlich der Methylester in Propylenglycol gelöst vor. Das Konzentrat kann wie das Konservierte Wasser DAC zur Konservierung wässriger Zubereitungen eingesetzt werden.
PHB-Ester können in Mehrphasensystemen in die Lipidphase abwandern. Ihr Einsatz ist daher vor allem in rein wässrigen Dermatika wie Hydrogelen sinnvoll. Bei hydrophilen oder lipophilen Cremes reichern sich die PHB-Ester in der Fettphase an. Die wässrige Phase enthält dann möglicherweise zu wenig Konservierungsmittel und das Verkeimungsrisiko steigt. Zu berücksichtigen ist dies vor allem bei Zubereitungen mit flüssigen Wachsen, Fettalkoholen oder Triglyceriden. Eine Anreicherung in Paraffinen wie Vaseline spielt dagegen kaum eine Rolle. Ein weiterer Nachteil der PHB-Ester ist, dass sie aus allergologischer Sicht weniger günstig als Sorbinsäure beurteilt werden. Auf intakter Haut werden sie zwar normalerweise gut vertragen, auf geschädigten Hautstellen wirken sie dagegen sensibilisierend.
Propylenglycol: Vom pH unabhängig
Der zweiwertige Alkohol Propylenglycol ist eigentlich kein Konservierungsmittel im herkömmlichen Sinne. Ab einer Konzentration von 20% bezogen auf die Wasserphase zeigt er aber eine antimikrobielle Wirksamkeit. Die Substanz liegt als farblose Flüssigkeit vor und ist in Wasser sehr leicht löslich.
Da Propylenglycol pH-unabhängig wirkt, kommt die Substanz vor allem bei Rezepturen mit höheren pH-Werten zum Einsatz. Bei basischen Zubereitungen ist eine Verwendung von sauren Konservierungsmitteln wie Sorbinsäure generell nicht möglich, da diese bei alkalischen pH-Werten als Salze vorliegen und damit unwirksam sind.
Die häufig verwendete Dermatika-Grundlage Basiscreme DAC ist wegen des auf die Wasserphase bezogenen 20-prozentigen Anteils an Propylenglycol ausreichend vor mikrobiellem Verderb geschützt. Auch die Anionische hydrophile Creme DAB ist mittlerweile mit Propylenglycol anstelle der im Arzneibuch vorgeschriebenen Sorbinsäure-Konservierung vorgefertigt erhältlich.