Neue Daten zur Stabilität von Paracetamol-Suspensionen: Hilfe aus der Rezeptur: Paracetamol für Kinder
Aufgrund der schlechten Wasserlöslichkeit von Paracetamol werden flüssige Zubereitungen zum Einnehmen für Kinder als Suspension hergestellt. Dazu kann auf die Rezeptursubstanz oder auf Fertigarzneimittel-Tabletten zurückgegriffen werden, als Trägerlösung kommt die Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen DAC zum Einsatz.
Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) hat sich nun den Wirkstoffgehalt für Suspensionen aus Rezeptursubstanz und Tabletten einmal angeschaut und die Ergebnisse dazu kürzlich vorgestellt.
Die Zubereitungen wurden bei 25° C und 60% relativer Feuchte gelagert. Der Wirkstoffgehalt der aus Rezeptursubstanz hergestellten Paracetamol-Suspensionen betrug nach 3 Monaten durchschnittlich 100,3%. Bei den aus einem Fertigarzneimittel hergestellten Suspensionen lag der Wert bei 98,2%. Die Aufbrauchsfrist für in der Apotheke hergestellte Paracetamol-Suspensionen kann daher ab sofort auf 3 Monate verlängert werden.
Wichtig: Regelmäßiges Schütteln
Die wasserunlöslichen Feststoffe in der Paracetamol-Suspension sinken mit der Zeit zu Boden. Um die leichte Aufschüttelbarkeit des Sediments zu erhalten, sollten die Zubereitungen regelmäßig geschüttelt werden. Dies gilt vor allem für defekturmäßig hergestellte Suspensionen.
Auch unmittelbar vor der Abgabe an den Patienten sollte das Arzneimittel in der Apotheke noch einmal gut geschüttelt werden. Um ein effektives Umschütteln zu ermöglichen, sollte das Behältnis ausreichend groß gewählt werden.
Für die Pädiatrie: Wässrige Suspensionen mit Paracetamol
Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen mit Paracetamol werden in der Pädiatrie daher als wässrige Suspension hergestellt. Bei dieser Arzneiform liegt der Wirkstoff ungelöst in der flüssigen Phase verteilt vor.
Um die gewünschte homogene Verteilung zu erreichen, muss der Feststoff fein gepulvert (Korngröße < 100 µm) verarbeitet werden. Die Anwendung von Wärme ist während des gesamten Herstellungsvorgangs zu vermeiden.
| 100 ml Paracetamol-Suspension 40 mg/ml (aus Rezeptursubstanz) | |
|---|---|
| Paracetamol (fein gepulvert) | 4,0 g |
| Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen DAC | zu 104,8 g |
Als Trägerlösung kann die „Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen DAC“ verwendet werden. Diese kann entweder fertig bezogen oder in der Apotheke selbst hergestellt werden. Als Verdickungsmittel kommt dabei der nichtionische Gelbildner Hydroxyethylcellulose 10.000 in 0,5%iger Konzentration zum Einsatz.
Gut zu wissen: Was tun wenn Hydroxyethylcellulose 10.000 nicht lieferbar ist?
Bei Bezugsproblemen kann Hydroxyethylcellulose 10.000 auch durch andere Celluloseether ersetzt werden. Laut NRF sind dazu folgende Substanzen geeignet:
- 0,75% Hydroxyethylcellulose 5.000
- 2% Hydroxyethylcellulose 250
- 1% Hypromellose
- 1,5% Carmellose-Natrium
Da die alternativen Verdickungsmittel eine niedrigere nominale Viskosität als Hydroxyethylcellulose 10.000 haben, werden sie in höherer Konzentration eingesetzt. Auf die Dichte der Suspensionsgrundlage hat dies kaum einen Einfluss. Diese liegt weiterhin bei 1,040 g/ml bis 1,041 g/ml. Die Dichte der fertigen Paracetamol-Suspension muss also auch bei Verwendung eines anderen Gelbildners nicht angepasst werden.
Zur Herstellung wird der fein gepulverte Wirkstoff mit der Trägerlösung in einer glatten Schale angerieben. Dabei können möglicherweise vorhandene Agglomerate effektiv zerteilt werden. Die Anreibung wird dann mit der Grundlage anteilig bis zur Ansatzmenge aufgestockt und unter häufigem Abschaben verrührt.
Alternative: Tabletten zur Herstellung verwenden
Steht zur Herstellung keine Paracetamol-Rezeptursubstanz zur Verfügung, können auch Fertigarzneimittel-Tabletten verwendet werden. Zur Einwaage von 4,0 Gramm Paracetamol werden dann 8 Tabletten mit jeweils 500 mg Wirkstoff benötigt.
Diese werden zunächst mit wenig Grundlage in einer Fantaschale gequollen und dann mit dem Pistill zu einer gleichmäßigen Paste angeteigt. In kleinen Schritten wird dann weiter mit Grundlage verrührt und schließlich zur Ansatzmenge von 105,1 Gramm aufgefüllt.
In der fertigen Suspension müssen sich sowohl der Wirkstoff als auch vorhandene Hilfsstoffe aus den Tabletten homogen aufschütteln lassen.
Geschmack in der Praxis häufig ein Problem
Zahlreiche Rückmeldungen aus den Apotheken haben gezeigt, dass der Geschmack der Paracetamol-Suspension – wie auch bei Zubereitungen mit Ibuprofen – zu wünschen übrig lässt.
Die DAC-Suspensionsgrundlage enthält zwar 11% Glucose-Monohydrat, allerdings besitzt dieser Zucker nur eine mäßige Süßkraft. Der unangenehme Geschmack des Paracetamols und gegebenenfalls vorhandener Tablettierhilfsstoffe kann so nicht ausreichend überdeckt werden.
Eine Erhöhung der Glucose-Menge verbessert das Geschmacksempfinden nicht wesentlich. Jedoch müsste die dadurch erhöhte Dichte der Grundlage dann bei der Herstellung berücksichtigt werden. Zudem kann dies die Aufschüttelbarkeit der Suspension verändern.
Als Option kommt daher der Zusatz eines Flüssigaromas infrage. Dabei sind Konzentrationen zwischen 0,1% und 0,5% denkbar. Möchte das Kind die Suspension nicht einnehmen, kann die jeweilige Einzeldosis auch in eine schmackhafte Flüssigkeit (z. B. Fruchtsaft) gegeben werden.
Lösungen mit Paracetamol für Kinder nicht geeignet
Paracetamol lässt sich in Wasser nur begrenzt auflösen, in Alkoholen wie Ethanol und Propylenglycol zeigt der Wirkstoff jedoch eine gute Löslichkeit.
In Krankenhausapotheken wurde daher früher auf Ethanol als Lösungsmittel zurückgegriffen, teilweise wurde Ethanol auch durch Propylenglycol ersetzt. Im Formularium hospitale ist beispielsweise folgende Rezepturvorschrift zu finden:
Paracetamol-Saft 66,67 mg/ml
- Paracetamol 6,667 g
- Propylenglycol 60,0 g
- Saccharin-Natrium 0,15 g
- Grapefruit-Aroma 0,106 g
- Wasser für Injektionszwecke zu 105,5 g
Da die Toxizität des verwendeten Propylenglycols für Kinder jedoch ähnlich hoch ist wie die von Ethanol, ist diese Lösung für Kinder nicht geeignet.
Genaue Angaben zum Risikopotenzial von Propylenglycol in den einzelnen Altersklassen gibt es nicht. Doch es besteht Einigkeit darüber, dass für Kinder unter 5 Jahren die Einnahme von Propylenglycol gesundheitsschädlich ist.
Wichtiges zur Kennzeichnung von Paracetamol-Zubereitungen
Neben der Apothekenbetriebsordnung muss bei der Beschriftung von Paracetamol-haltigen Zubereitungen die Analgetika-Warnhinweis-Verordnung beachtet werden. Rezepturarzneimittel müssen daher auf ihrem Behältnis mit folgendem Warnhinweis versehen werden: „Ohne ärztlichen Rat nicht länger anwenden als von der Apothekerin oder vom Apotheker empfohlen!“
Der entsprechende Hinweis wurde zum 1. November 2022 leicht angepasst.
Paracetamol-Rezepturen auch als Zäpfchen möglich
Neben flüssigen Arzneiformen spielen in der Pädiatrie auch niedrig dosierte Suppositorien eine Rolle. Steht dabei Paracetamol als Rezeptursubstanz zur Verfügung, können diese nach dem Verdrängungsfaktor-Verfahren mit Hartfett als Grundlage hergestellt werden.
Der Verdrängungsfaktor beträgt für Paracetamol 0,72. Zusätzlich muss zur Berechnung der erforderlichen Hartfettmenge noch der Eichwert der verwendeten Gießform berücksichtigt werden:
Formel zur Berechnung der Hartfettmenge
Mn = n × (Ē – f × A)
Mn: Einwaage an Hartfett für n Zäpfchen (g)
n: Anzahl der herzustellenden Zäpfchen
Ē: Eichwert (g)
f: Verdrängungsfaktor
A: Masse an Paracetamol pro Zäpfchen (g)
Bei der Herstellung von Zäpfchen im Rezepturbetrieb muss zum Ausgleich von Verlusten immer mit einem Produktionszuschlag gearbeitet werden. Diese Mehreinwaage gilt dann selbstverständlich für Wirkstoff und Grundlage, ansonsten wären die erhaltenen Zäpfchen unterdosiert.
Zur Verarbeitung mit Paracetamol wird dabei der Hartfett-Typ „Hartfett 15“ mit geringer Hydroxylzahl empfohlen. Die Hydroxylzahl beschreibt den Anteil an freien Hydroxylgruppen im Hartfett und damit den Anteil an Mono- und Diglyceriden.
Um eine Sedimentation des Wirkstoffs im geschmolzenen Hartfett möglichst zu vermeiden, sollte Paracetamol in der kleinsten erhältlichen Korngröße verwendet werden. Gegebenenfalls muss die Substanz auch fein vermahlen werden.
Bei Paracetamol-Suppositorien mit hohem Wirkstoffanteil wird häufig Lecithin dazugegeben, denn der Hilfsstoff verbessert die Gießfähigkeit der Schmelze bei einem hohen Anteil an Feststoffen. Auf diesen Zusatz kann bei niedrig dosierten Kinderzäpfchen jedoch verzichtet werden. Weiterhin ist in Fertigarzneimitteln zur Verbesserung der Resorption häufig Macrogol-40-stearat enthalten, auch dies ist bei der rezepturmäßigen Herstellung nicht nötig.
Alternative: Verdünnung von Erwachsenenzäpfchen
Steht keine Paracetamol-Rezeptursubstanz zur Verfügung, können niedrig dosierte Zäpfchen für Kinder auch aus Erwachsenenzäpfchen mit 500 mg oder 1.000 mg Paracetamol hergestellt werden. Dabei kommt üblicherweise das Herstellungsverfahren nach Münzel zum Einsatz.
Um auftretende Verluste auszugleichen, wird auch bei dieser Methode der Ansatz um mindestens ein Zäpfchen im Überschuss berechnet. Sollen z. B. 15 niedrig dosierte Suppositorien mit je 125 mg Wirkstoff hergestellt werden, wird mit 16 Zäpfchen gerechnet. Für die Herstellung sind dann zwei 1.000-mg-Zäpfchen (oder vier 500-mg-Zäpfchen) notwendig.
Bei der Herstellung werden die Erwachsenenzäpfchen aufgeschmolzen und die flüssige Masse möglichst gleichmäßig auf 16 Bohrungen in der Gießform verteilt. Anschließend werden die teilweise gefüllten Bohrungen mit reinem Hartfett ausgegossen und die überstehende Gießschwarte abgestreift und verworfen. Nach dem Erkalten werden die Zäpfchen aus der Form entnommen, erneut aufgeschmolzen, gut durchgerührt und schließlich 15 Zäpfchen mit homogen verteiltem Wirkstoff ausgegossen. Quellen:
NRF-Rezepturhinweis Paracetamol (20.03.2023);
https://www.zentrallabor.com/pdf/Paracetamol_3M.pdf;
https://dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de/mehr/aktuelle-fragen-und-antworten-zu-lieferengpaessen