Betamethasonvalerat und Clioquinol in Basiscreme DAC
Dermatika mit Betamethasonvalerat werden häufig mit andern Wirkstoffen kombiniert. Aus einer Apotheke erreichte uns dazu folgende Frage:
„Wir sollen eine Rezeptur mit Betamethasonvalerat und Clioquinol herstellen. Welche Grundlage ist zur Verarbeitung der beiden Wirkstoffe geeignet und wie sieht es mit der Haltbarkeit aus?
- Betamethasonvalerat 0,1 g
- Clioquinol 0,25 g
- Basissalbe DAC zu 100,0 g
Der Patient leidet an Psoriasis und wendet die Zubereitung bei Bedarf 1-mal täglich an.“
Welche Grundlage ist gemeint?
Unter einer Salbe versteht man bekanntermaßen eine wasserfreie einphasige Grundlage. Zur Herstellung hydrophober Salben kommen Paraffine, Wachse oder pflanzliche Öle zum Einsatz. Die Zubereitungen zeigen häufig einen Okklusionseffekt, lassen sich nicht von der Haut abwaschen und kommen vor allem bei sehr trockener Haut zur Anwendung.
Die vom Arzt verordnete Basissalbe DAC ist allerdings nicht bekannt. Denkbar ist, dass der Arzt entweder die Hydrophobe Basiscreme DAC (NRF S.41.) oder die Basiscreme DAC gemeint hat. Daher ist zunächst durch Rücksprache zu klären, welche Grundlage für die Behandlung gewünscht ist.
Zur Erinnerung: Hydrophobe Basiscreme DAC vs. Basiscreme DAC
Bei der Hydrophoben Basiscreme DAC handelt es sich um eine nichtionische, wasserreiche W/O-Creme. Die hydrophile Phase besteht aus 65% Wasser und rund 4% Glycerol, der Lipidanteil beträgt 30%. Die Grundlage wirkt fettend, aber kaum okklusiv und lässt sich leicht auf der Haut verstreichen.
Die Basiscreme DAC ist dagegen in der Systematik unter O/W-Cremes zu finden. Es handelt sich dabei allerdings nicht um eine reine O/W-Creme, sondern um einen Übergang zwischen einer W/O- und einer O/W-Zubereitung. Die nichtionische Grundlage ist lipidreicher als andere hydrophile Cremes, ihr Wasseranteil liegt bei 40%.
Nachdem dem verordnenden Mediziner in obigem Fallbeispiel beide Grundlagen vorgestellt wurden, möchte dieser für die gewünschte Rezeptur die Basiscreme DAC verwenden.
Betamethasonvalerat: Stabilitätsoptimum bei sauren pH-Werten
Betamethasonvalerat gehört zu den extern wirksamen Glucocorticoiden und wird in der Apothekenrezeptur aufgrund seiner antientzündlichen und juckreizstillenden Wirkung häufig eingesetzt.
Bei dermaler Anwendung beträgt die übliche therapeutische Konzentration zwischen 0,025 und 0,15%. Das Stabilitätsoptimum der Substanz liegt bei pH 3,5. Wasserhaltige Zubereitungen müssen daher auf einen rezeptierbaren pH-Bereich von pH 2 bis pH 5 eingestellt werden.
Der pH-Wert der Basiscreme DAC liegt zwischen 5 und 6. Durch Zugabe eines Citratpuffers kann dieser leicht abgesenkt werden. Zur pH-Korrektur ist der Puffer vor der Verwendung frisch herzustellen.
| Citronensäure 0,5%-Natriumcitrat 0,5%-Lösung | |
|---|---|
| Citronensäure | 0,5 g |
| Natriumcitrat (Trinatriumsalz, Dihydrat) | 0,5 g |
| Gereinigtes Wasser | zu 100,0 g |
Wird Betamethasonvalerat in mit Sorbinsäure konservierte Grundlagen eingearbeitet, wie beispielsweise die Anionische hydrophile Creme DAB, dann liegt der pH-Wert bereits im gewünschten Bereich. Auch bei einer gemeinsamen Verarbeitung mit sauer reagierenden Wirkstoffen wie Salicylsäure kann auf den Zusatz des Citratpuffers verzichtet werden.
Weiterer Wirkstoff: Clioquinol
Als weiterer Wirkstoff soll in obiger Zubereitung das Antiseptikum Clioquinol in die Basiscreme DAC eingearbeitet werden. Das auch unter dem Handelsnamen Vioform® bekannte bräunlich gelbe Pulver wird meist in therapeutischen Konzentrationen bis 2% eingesetzt. Der rezeptierbare pH-Bereich liegt bei ≤ 8. Eine gemeinsame Verarbeitung mit Betamethasonvalerat ist daher möglich.
Allerdings gehört Clioquinol zu den Wirkstoffen mit Phenol-Struktur, weshalb eine Unverträglichkeit mit Emulgatoren, die eine Macrogol-Struktur aufweisen, bestehen kann. Dabei können sich elektrostatische Bindungen zwischen dem Wasserstoff-Atom der phenolischen OH-Gruppe und dem Ether-Sauerstoff des Emulgators ausbilden. Dadurch kann die Funktion des Emulgators gestört werden und das Emulsionssystem bricht. Die Basiscreme DAC enthält mit Macrogol-20-glycerolmonostearat einen solchen Emulgator.
Jedoch spielt diese Inkompatibilität häufig galenisch keine Rolle. So ist es auch bei der Verarbeitung von Clioquinol mit Basiscreme DAC: Eine entsprechende Zubereitung wurde vom Neuen Rezeptur-Formularium (NRF) über mehrere Monate gelagert und es ließ sich keine physikalische Veränderung feststellen.
Feststoffe liegen suspendiert vor
Beide Wirkstoffe sind in Wasser praktisch unlöslich und zeigen auch in anderen Dermatikabestandteilen keine ausreichende Löslichkeit. Sowohl Betamethasonvalerat als auch Clioquinol liegen daher in der Basiscreme DAC überwiegend suspendiert vor.
Um bei Suspensionszubereitungen eine gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffe zu erhalten, müssen diese fein gepulvert eingesetzt werden. Betamethasonvalerat ist als Rezepturgrundstoff in mikronisierter Form erhältlich, Clioquinol wird als Ausgangsstoff mit einer Teilchengröße von < 25 µm angeboten.
Teilweise fehlt bei dem Antiseptikum der Hinweis auf die Korngröße. Dann sollte der Zerkleinerungsgrad direkt bei der Eingangsprüfung in der Apotheke mikroskopisch festgestellt werden. Gegebenenfalls muss Clioquinol vor der Verarbeitung in einer rauen Reibschale fein verrieben werden.
Optimierte Rezepturvorschrift
Im NRF ist unter der Ziffer 11.37. eine standardisierte Vorschrift zur Herstellung einer hydrophilen Betamethasonvalerat-Creme zu finden. In diese Zubereitung können auch andere Wirkstoffe, die mit dem Glucocorticoid verträglich sind, eingearbeitet werden. Eine gemeinsame Verarbeitung von Betamethasonvalerat und Clioquinol in Basiscreme DAC kann daher nach folgender Vorschrift erfolgen:
| Hydrophile Betamethasonvalerat-Creme 0,1% (NRF 11.37.) kombiniert mit Clioquinol 0,25% | |
|---|---|
| Betamethasonvalerat | 0,1 g |
| Clioquinol | 0,25 g |
| Citronensäure 0,5%-Natriumcitrat 0,5%-Lösung | 5,0 g |
| Basiscreme DAC | zu 100,0 g |
Zur eigentlichen Herstellung werden die fein gepulverten Feststoffe zunächst in einer Fantaschale mit Mittelkettigen Triglyceriden angerieben. Diese Flüssigkeit ist in Basiscreme DAC ohnehin enthalten. Durch das Anreiben können möglicherweise vorhandene Agglomerate noch vor Zugabe der Grundlage beseitigt werden. Nach dem Anreiben wird die Basiscreme DAC anteilig eingearbeitet. Zum Schluss wird der flüssige Citratpuffer eingerührt.
Unmittelbar nach der Herstellung wird die Zubereitung in eine Spenderdose aus Kunststoff abgefüllt. Auf Aluminiumtuben sollte bei Clioquinol-haltigen Zubereitungen verzichtet werden, da hier eine (bislang nicht genauer spezifizierte) Wechselwirkung besteht.
Muss noch konserviert werden?
Clioquinol wirkt zwar als Antiseptikum, allerdings reicht sein antimikrobieller Schutz gegen Schimmelpilze nicht aus. Wasserhaltige Zubereitungen mit Clioquinol müssen daher durch Zusatz eines Konservierungsmittels vor mikrobiellem Verderb geschützt werden.
Da die Basiscreme DAC jedoch bereits 20% Propylenglycol (bezogen auf die Wasserphase) enthält, ist sie mikrobiell nicht anfällig. Als Aufbrauchsfrist für die Zubereitung können daher 6 Monate festgesetzt werden. Quellen:
DAC/NRF-Rezepturhinweis Betamethasonvalerat (27.07.2021)
DAC/NRF-Rezepturhinweis Clioquinol (19.05.2022)
Hydrophile Betamethasonvalerat-Creme NRF 11.37.