Thrombosegefahr bei schwerem COVID-19: Was macht SARS-CoV-2 mit dem Blut?

Der Antwort auf diese Frage kamen Tübinger Wissenschaftler der Forschungsgruppe um Taman Bakchoul und Peter Rosenberger nun ein Stück näher. Sie veröffentlichten ihre Arbeit vor kurzem im Fachjournal „Blood“. Während sich bislang die meisten klinischen Berichte über COVID-19-assoziierte Gerinnungsstörungen auf das plasmatische Gerinnungssystem (Gerinnungsfaktoren) konzentrierten, nahmen die Tübinger Forscher nun die Thrombozyten ins Visier: So könnte bei schwer kranken COVID-19-Patienten das durch programmierten Zelltod (Apoptose) der Thrombozyten freigelegte Phosphatidylserin (ein Bestandteil der Thrombozytenmembranen) ein „Initialzünder“ für mehrere Gerinnungsfaktoren und verantwortlich für die unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems sein. 

Aus früheren Untersuchungen ist bekannt, dass Virusinfektionen systemische Entzündungen verursachen, die sich auch auf die Aktivität von Thrombozyten auswirken. Und Thrombozyten sind bei weitem nicht nur für die Blutgerinnung verantwortlich: Sie fungieren als „effektive Wächter, die ständig in den Gefäßen unterwegs sind und eindringende Krankheitserreger schnell wahrnehmen und darauf reagieren“, schrieben Wissenschaftler um Li Guo 2019 im Fachjournal „Frontiers in Immunology“. Sie fungierten somit als Brücke zwischen hämostatischen, entzündlichen und immunologischen Vorgängen.

Die Tübinger Wissenschaftler stellten sodann die Hypothese auf, dass die bei COVID-19-Patienten auf der Intensivstation beobachteten Gerinnungsstörungen mit einer verstärkten Thrombozyten-Apoptose und nachfolgenden Veränderungen des Gerinnungssystems einhergehen. Laut Prof. Tamam Bakchoul – Ärztlicher Direktor des Instituts für Klinische und Experimentelle Transfusionsmedizin  (IKET) am Universitätsklinikum Tübingen – beginnt eine erhöhte Aktivierung des Gerinnungssystems bei COVID-19-Patienten regelhaft vier Tage nach stationärer Aufnahme. „In Blutanalysen von intensivpflichtigen Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion haben wir gesehen, dass bei ihnen die Blutgerinnselbildung kürzere Zeit benötigt und die Gerinnungsfaktoren stärker aktiviert werden als bei anderen stationären Patienten.“

In der Tat fanden die Forscher um Bakchoul Hinweise, dass bei Thrombozyten von Patienten mit schwerem, intensivpflichtigen COVID-19 Apoptosemarker hochreguliert sind. Sie hatten dafür das Blut von 21 COVID-19-Patienten auf Intensivstation untersucht und es mit intensivpflichtigen Nicht-COVID-19-Patienten (teilweise mit Sepsis) und gesunden Spendern verglichen. Sie untersuchten sodann

• die Auswirkungen der Apoptosemarker auf die Thrombozytenzahl,
• den SOFA-Score (Sepsis-related Organ Failure Assessment Score: Maß, um das Organversagen bei Sepsis zu beurteilen),
• die D-Dimere (Thrombosemarker, siehe Infokasten)
• und die COVID-19-Antikörper am Tag der Blutentnahme.

Alle drei Apotosemarker (mitochondriales inneres Transmembranpotenzial, zytosolische Calciumkonzentration, Externalisierung von Phosphatidylserin in den Thrombozyten) waren bei COVID-19-Patienten im Vergleich zu anderen Intensivpatienten und Gesunden erhöht.

Zeigten die Thrombozyten von COVID-19-Patienten eine erhöhte Phosphatidylserin-Externalisierung – also eine Verlagerung des Membranbestandteils nach außen –, hatten die Patienten auch ein erhöhtes Risiko für Organversagen (SOFA-Score). Zudem wiesen COVID-19-Patienten, die eine  Thrombose entwickelten, auch eine „signifikant höhere Phosphatidylserin-Externalisierung“ auf als COVID-19-Patienten ohne Thrombose. Insbesondere fanden die Forscher aber, dass der Antikörper-vermittelte Zelltod von Thrombozyten bei COVID-19-Patienten deren thromboembolisches Risiko erhöhte.

Am wichtigsten ist laut den Forschern, dass Seren und Immunglobulin (IgG)-Fraktionen, die von COVID-19-Patienten isoliert wurden, auch in der Lage waren, Apoptose in Thrombozyten von gesunden Spendern zu induzieren. Die Daten deuten darauf hin, dass Antikörper schwer erkrankter COVID-19-Patienten prokoagulierende Thrombozyten induzieren, die zum erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen beitragen könnten, erklären die Wissenschaftler in „Blood“. Doch was machen die Antikörper mit den Thrombozyten?

Die Tübinger Forscher konnten auch bestätigen, dass bei schweren COVID-19-Verläufen das Immunsystem der Patienten mit einer überschießenden und unkontrollierten Immunantwort (Zytokinsturm) auf das Entzündungsgeschehen reagiert (Thrombo-Inflammation). Der Körper produziere unkontrolliert SARS-CoV-2-Antikörper, wobei viele der Antikörper ohne klare Bindungsstelle seien. „Wir vermuten, dass Antikörper eine ähnliche Bindungsstelle an die Oberfläche von Thrombozyten wie an die Oberfläche von SARS-CoV-2-Viren haben“, erklärte Bakchoul gegenüber der Deutschen Herzstiftung e. V. Binden die Antikörper an die Blutplättchen, lösten sie dort komplexe Veränderungen aus, sodass es bei einem Teil der Blutplättchen zur Apoptose komme, beim anderen Teil veränderten die Thrombozyten ihre Zelloberfläche so, dass sie gerinnungsfördernde Faktoren freisetzten und Thrombosen förderten. „Je stärker also die Immunreaktion auf SARS-CoV-2 ausfällt, desto höher ist das Risiko der Thrombozyten-Aktivierung“, erklärt Bakchoul.

Laut den Wissenschaftlern deuten ihre Daten darauf hin, dass die Thrombozyten-Apoptose sodann mit thromboembolischen Komplikationen und einer erhöhten Mortalität bei schwerem COVID-19 assoziiert sein könnte.

Hier sehen die Wissenschaftler Potenzial für neue Behandlungsoptionen für SARS-CoV-2-Infizierte. So könnte man versuchen, die Freisetzung der Thrombozyten zu unterbinden. „Unser Ziel ist es, COVID-19-Patienten bereits auf der Normalstation auf Gerinnungsparameter und Thrombozytenmarker zu untersuchen und mit entsprechender Dosierung prophylaktisch mit gerinnungshemmenden Medikamenten zu behandeln.“