1. ZL-Ringversuch 2021: Hydrophile Creme mit Clotrimazol

Clotrimazol gehört zur Gruppe der Azol-Antimykotika und wird zur lokalen Therapie bei Infektionen der Haut und Schleimhaut eingesetzt. Die übliche Dosierung der Substanz liegt meist zwischen 1 und 2 %. Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff stehen zwar in unterschiedlichen Arzneiformen zur kutanen Anwendung zahlreich zur Verfügung, halbfeste Clotrimazol-Rezepturen werden dennoch häufig ärztlich verordnet. Bei der Verarbeitung von Clotrimazol in nichtionischer hydrophiler Creme DAB liegt der Wirkstoff in der Grundlage überwiegend ungelöst vor. Bei Suspensionszubereitungen hat die Teilchengröße des Arzneistoffs einen entscheidenden Einfluss auf die physikalische Stabilität der Arzneiform. Clotrimazol muss daher mikrofein gepulvert eingesetzt werden.

Die genaue Einwaage des Wirkstoffs zählt zu den entscheidenden Schritten während der Arzneimittelherstellung. Vor dem eigentlichen Abwiegen muss möglicherweise aufgrund der Arzneibuchspezifikation eine Einwaagekorrektur erfolgen. Das NRF empfiehlt eine solche Korrektur ab einem Mindergehalt der Substanz von mehr als 2 %. Um also die tatsächlich abzuwiegende Soll-Einwaage zu erhalten, muss die verordnete Menge an Clotrimazol gegebenenfalls mit einem Korrekturfaktor multipliziert werden. Anschließend kann der mikrofein gepulverte Arzneistoff auf der Analysenwaage mit Hilfe einer Wägeunterlage abgewogen werden.

Zur Herstellung hydrophiler Clotrimazol-Cremes wird häufig als Grundlage Basiscreme DAC verwendet. Mit der im Ringversuch vorgeschriebenen O/W-Zubereitung mit nichtionischer hydrophiler Creme DAB besteht aber ebenfalls Verträglichkeit, und Inkompatibilitäten sind nicht zu erwarten. Bei der auch als Unguentum emulsificans nonionicum aquosum bezeichneten Grundlage handelt es sich um eine weiche Creme, die aus Polysorbat 60, Cetylstearylalkohol, Glycerol 85 %, weißem Vaselin und gereinigtem Wasser besteht. Zur Herstellung der wirkstoffhaltigen Creme wird Clotrimazol mit einem kleinen Teil der Grundlage angerieben, anschließend wird die nichtionische hydrophile Creme DAB in gleichen Anteilen ergänzt und homogenisiert. So erhält man eine weiche und gleichmäßig beschaffene Creme ohne erkennbare Feststoffagglomerate. Die Qualität der Rezeptur kann durch Ausstreichen einer kleinen Menge als dünne Schicht auf einer Glasplatte überprüft werden.

Neben der Herstellung der Zubereitung mit Fantaschale und Pistill kann die Creme auch mit Hilfe eines automatischen Rührsystems gewonnen werden. Die Firma Wepa hat dazu eine Herstellungsanweisung speziell für diesen Ringversuch erarbeitet.

Wie üblich bei den Topitec^®-Rührsystemen erfolgt die Einwaage der Bestandteile im Sandwich-Verfahren. Es wird also zunächst die halbe Menge an Grundlage eingewogen und glatt gestrichen, Clotrimazol ringförmig zum Krukenrand versetzt eingefüllt und dann die andere Hälfte der Grundlage dazugegeben. Um ein luftarmes Arbeiten zu ermöglichen, wird vor dem eigentlichen Mischvorgang der Boden der Drehdosierkruke möglichst tief auf die eingewogenen Bestandteile geschoben.

Bei hydrophilen Cremes sind als Packmittel Tuben oder Spenderdosen geeignet. Bei der Festlegung der Aufbrauchsfrist muss die Stabilität des Wirkstoffs bei sauren pH-Werten beachtet werden. Neuere Untersuchungen dazu haben gezeigt, dass für Zubereitungen mit Clotrimazol eine höhere Säurestabilität gilt, als früher angenommen wurde. In älteren Literaturangaben ist deshalb für Clotrimazol noch ein rezeptierbarer pH-Wert zwischen 5 und 10 zu finden. Mittlerweile liegt dieser Wert aber im Bereich 3,5 bis 10.

Die nichtionische hydrophile Creme DAB kann nun herstellerseits mit einer Mischung aus Sorbinsäure und Kaliumsorbat oder auch nur mit Sorbinsäure konserviert sein. Nach Untersuchungen des ZL zeigt die Zubereitung mit Sorbinsäure (pH 3,8) im Vergleich zur Grundlage mit Sorbinsäure und Kaliumsorbat (pH 4,6) eine schlechtere Clotrimazol-Stabilität. Bei einer Verarbeitung von Clotrimazol in einer mit Sorbinsäure konservierten Grundlage soll daher die Aufbrauchsfrist der Rezeptur auf 3 Monate begrenzt werden. Wird die nichtionische hydrophile Creme DAB dagegen durch eine Mischung aus Kaliumsorbat und Sorbinsäure vor mikrobiellem Verderb geschützt, kann die Aufbrauchsfrist auf 6 Monate festgesetzt werden. Stabilitätsuntersuchungen dazu haben einen annähernd unveränderten Wirkstoffgehalt auch nach diesem Zeitraum bestätigt.

Nach Apothekenbetriebsordnung müssen alle Wirkstoffe einer Zubereitung auf dem Etikett nach Art und Menge angegeben werden. Falls die Einwaage an Clotrimazol aufgrund eines Korrekturfaktors erhöht war, ist bei der Beschriftung darauf zu achten, nur die ursprünglich verordnete Menge an Wirkstoff anzugeben. Weiterhin müssen alle eingesetzten Hilfsstoffe mit Namen genannt werden. Die ausschließliche Angabe der Grundlage als nichtionische hydrophile Creme DAB wäre nicht ausreichend. Konservierungsstoffe werden dabei laut NRF wie andere Hilfsstoffe behandelt und brauchen nicht mehr gesondert nach ihrer Menge deklariert werden.