Früher Therapiebeginn mit Nusinersen nutzt Kindern mit spinaler Muskelatrophie: Neugeborene auf spinale Muskelatrophie testen?
Der spinalen Muskelatrophie (SMA) liegt ein Gendefekt, ein Fehler in der Erbinformation, zugrunde. Patienten, die an spinaler Muskelatrophie leiden, produzieren zu wenig eines körpereigenen Proteins: Survival Motoneuron (SMN). Wie der Name sagt (survival = Überleben), ist dieses Survival Motoneuron jedoch unbedingt für das Überleben von Motoneuronen erforderlich. Motoneurone sitzen im Rückenmark und übertragen die „Idee“ einer Bewegung auf die Muskulatur, so dass der Wille zur wirklichen Tat wird und sich die Muskulatur in Gang setzt. Gehen diese hierfür zuständigen Motoneurone jedoch zugrunde – weil, wie bei spinaler Muskelatrophie, das Survival Motoneuron fehlt oder schlicht zu wenig vorhanden ist, kann diese Übertragung nicht mehr stattfinden. Die Folge: Der Stimulus für die Muskulatur fehlt und diese verkümmert (atrophiert) nach und nach. Nähere Informationen zu spinaler Muskelatrophie siehe Info-Box: Was ist spinale Muskelatrophie?
Survival Motoneuron fehlt: Muskeln verkümmern bei spinaler Muskelatrophie
Für das wichtige Survival-Motoneuron-Protein codiert die Erbinformation an zwei Stellen. Die wichtigere Stelle ist der Genort SMN1, kleinere Mengen an Survival Motoneuron können aber auch am zweiten Genort SMN2 abgelesen und in Protein umgesetzt werden. Nun haben Patienten mit spinaler Muskelatrophie einen Defekt beim wichtigsten Genort SMN1, und sie produzieren folglich zu wenig Survival Motoneuron. Je nachdem wie aktiv jedoch der zweite Genort SMN2 ist, kann dieses Fehlen ein Stück weit ausgeglichen werden.
Die Menge an vorhandenem Survival Motoneuron steht in direktem Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung: Je mehr Survival Motoneuron vorhanden ist, desto weniger schlimm ist das Krankheitsbild der Patienten und umgekehrt: Je weniger SMN, desto früher erkranken die Kinder und desto schwerwiegender verläuft die spinale Muskelatrophie. Man unterscheidet vier verschiedene Ausprägungen der Erkrankung: Bei der schwersten Form, der akut infantilen spinalen Muskelatrophie oder TYP-I-SMA, erkranken die Kinder bereits im Mutterleib. Bei Typ-II-SMA sind die Kinder bei Diagnosestellung meist unter zwei Jahren. Typ-III-SMA, die juvenile Form, variiert der Krankheitsbeginn stark (ein Jahr bis Jugendlichenalter) und bei der schwächsten, der Erwachsenen-Form der spinalen Muskelatrophie, Typ-IV-SMA, sind die Patienten um die 35 Jahre alt.
Je weniger Survival Motoneuron, desto schlechter die Prognose bei SMA
Die Prognose der Erkrankten, insbesondere mit den Formen SMA-Typ-I und SMA-Typ-II, ist schlecht. Es gibt allerdings seit 2016 eine Behandlungsmethode. Da die Menge des vorhandenen Survival Motoneurons mit einer besseren Prognose korreliert, muss Ziel einer Therapie also sein, die Konzentration dieses Survival Motoneurons zu erhöhen. Und das geht: Seit 2016 ist Nusinersen in Spinraza® zugelassen zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie. Nusinersen erhöht die Konzentration an Survival Motoneuron, indem es den Output dieses Proteins am weniger wichtigen Genort SMN2 steigert. Die Überlegung, so früh als möglich Patienten mit Nusinersen zu therapieren, um maximal viele Motoneurone zu erhalten und den Krankheitsverlauf so zu verzögern, macht durchaus Sinn. Dafür muss jedoch zunächst einmal die Diagnose richtig gestellt sein – und zwar so früh wie möglich. Durch ein Neugeborenen-Screening vielleicht? Das fordern zumindest Forscher der Uniklinik Freiburg, die den frühen Einsatz von Nusinersen untersucht haben.
Wirkung und Kosten von Nusinersen
Nusinersen in Spinraza® erhöht – einfach formuliert – die Bildung des „Überlebenseiweißes“ SMN, sodass die Motoneurone vor dem Untergang geschützt werden. Spinraza® müssen Ärzte direkt ins Rückenmark, intrathekal, applizieren. Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg pro Anwendung. Patienten erhalten im ersten Therapiejahr eine Loading-Dose: Nach vier Aufsättigungsdosen zu Behandlungsbeginn an den Tagen 0, 14, 28 und 63 folgen Erhaltungsdosen mit viermonatigem Abstand. Die Behandlungskosten sind somit im ersten Jahr am höchsten und belaufen sich auf etwa 620.000 Euro, im zweiten Jahr durch die selteneren Applikationen dann auf 310.000 Euro.
Früher Therapiebeginn mit Nusinersen gut für Erhalt der motorischen Funktion
Die Forscher fanden: Je früher der Therapiebeginn mit Nusinersen, desto stärker profitierten Kinder mit spinaler Muskelatrophie hinsichtlich des Erhalts ihrer motorischen Fähigkeiten. Beobachtet wurden insgesamt 61 Kinder (sieben Zentren in Deutschland: Unikliniken Berlin, Essen, Freiburg, Gießen, Hamburg, Münster und Klinikum Westend in Berlin) mit der schwersten Form, der akut infantilen SMA, über einen Zeitraum von sechs Monaten. Zwar war die Studie nicht placebokontrolliert, jedoch verbesserten 77 Prozent der Kinder unter Nusinersen ihre motorischen Fähigkeiten innerhalb dieses Zeitraumes. Ein Effekt, der – so die Wissenschaftler – ohne Nusinersen-Therapie nicht zu erwarten gewesen sei. Die motorischen Fähigkeiten wurden anhand von einfachen Bewegungen beurteilt: Beugung der Ellbogen, die Fähigkeit den Kopf zu heben oder mit den Händen zu greifen.
Die Wissenschaftler beobachteten: Je älter die Kinder bei Therapiebeginn, desto weniger erfolgreich war die Therapie noch. Insbesondere Kinder, die vor Behandlung schon beatmet werden mussten, zeigten keine so großen Fortschritte mehr. Ihr Fazit: Je früher der Therapiebeginn bei spinaler Muskelatrophie, desto größer der Nutzen für die Kinder, die Behandlung sollte laut den Forschern innerhalb der ersten Lebensmonate starten. Die Durchführung eines Neugeborenenscreenings würde in vielen Fällen eine Diagnose noch vor Symptombeginn und eine frühzeitige Einleitung der Therapie ermöglichen.
Auch G-BA erkennt Nutzen von Nusinersen an
Dass Nusinersen ein Meilenstein in der Therapie der spinalen Muskelatrophie ist, hat auch der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) anerkannt. Beauftragt mit der Nutzenbewertung neuer Arzneimittel (seit 2011 das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz, AMNOG) in Kraft trat), bescheinigte der G-BA Nusinersen im Februar dieses Jahres die Höchstnote beim Zusatznutzen: erheblich. Normalerweise geht der G-BA sparsam mit dieser Bewertung um. Seit 2011 ist Nusinersen das erste Orphan-Arzneimittel mit diesem Status und insgesamt erst das dritte Medikament mit einem laut G-BA erheblichen Zusatznutzen für den Patienten. Allerdings sah der G-BA diesen erheblichen Zusatznutzen auch nur bei Patienten mit der schwersten Form der SMA, der akut infantilen. Bei der zweitschwersten Form, der TYP-II-SMA, hat laut G-BA Spinraza® nur noch einen „beträchtlichen“ Zusatznutzen.
Was ist spinale Muskelatrophie?
Es gibt unterschiedliche Ausprägungen der SMA: Typ I, II, III, IV. Bei der schwersten Form, der akut infantilen SMA, beginnt die klinische Symptomatik bereits im Mutterleib oder wird innerhalb der ersten drei Lebensmonate des Kindes diagnostiziert. Die Kinder lernen nie, eigenständig zu sitzen und sterben sehr früh an Ateminsuffizienz oder an sekundären Atemwegsinfektionen, meist während ihrer ersten zwei Lebensjahre.
Typ-II-SMA diagnostizieren Ärzte meist vor Erreichen des zweiten Lebensjahres. Die Kinder können selbstständig sitzen, haben meist jedoch Schwierigkeiten die Sitzposition einzunehmen. Stehen ist teilweise mit Unterstützung von Orthesen möglich. Häufig atmen die Kinder flach, hauptsächlich mit dem Zwerchfell, da die Zwischenrippenmuskulatur schwach ausgeprägt ist. Das kann Schwierigkeiten beim Abhusten oder mit der ausreichenden nächtlichen Sauerstoffversorgung mit sich bringen.
Die juvenile Form der SMA oder TYP-III-SMA variiert im Beginn. Der Diagnosezeitraum liegt bei einem Jahr oder im Jugendalter der Patienten. Selten haben die Kinder mit juveniler SMA Schwierigkeiten beim Essen oder Schlucken, Laufen ist möglich. Allerdings kann mit Fortschreiten der Erkrankung diese Fähigkeit eingeschränkt werden. Nicht immer klappt Rennen.
Bei der Erwachsenenform der SMA (Typ IV) zeigen sich Symptome nach dem 35. Lebensjahr. Diese Form hat die günstigste Prognose, ist jedoch am seltensten verbreitet. Der Verlauf ist sehr langsam, Einschränkungen beim Atmen oder Schlucken haben diese Patienten in aller Regel nicht.