ZL weist NDMA in Valsartan-Stichproben nach
Ist in den kürzlich zurückgerufenen Tabletten tatsächlich das wahrscheinlich krebserregende N-Nitrosodimethylamin enthalten oder nicht? Die Frage war bislang ungeklärt. Schließlich war die Verunreinigung nur im von der chinesischen Firma Zhejiang Huahai Pharmaceutical hergestellten Wirkstoff nachgewiesen worden. Daraufhin hatten alle Zulassungsinhaber, die bei diesem Produzenten ihr Valsartan bezogen hatten, ihre Produkte vom Markt genommen – vorsichtshalber, wie es hieß.
Eigens entwickelte und validierte Methode
Das ZL hat nun stichprobenartig den Gehalt an N-Nitrosodimethylamin (NDMA) verschiedener Valsartan-Präparate bestimmt. Die Ergebnisse hat es in der aktuellen Ausgabe der Pharmazeutischen Zeitung veröffentlicht. Wie bereits Ulrike Holzgrabe und Helmut Buschmann in ihrem DAZ-Artikel „NDMA in Valsartan – Eine Spurensuche“ darlegten, ist NDMA mit dem aktuell im Arzneibuch beschriebenen Verfahren nicht detektierbar, da die Monographie auf Verunreinigungen prüft, die bei anderen Syntheseverfahren entstehen, aber nicht bei dem vom chinesischen Hersteller seit 2012 eingesetzten. Daher entwickelte und validierte das ZL eine eigene gaschromatografische Methode mit gekoppelter Massenspektrometrie (GC/MS-Methode) und analysierte damit 16 stichprobenartig ausgewählte Valsartanpräparate – und zwar vom Rückruf betroffene sowie nicht betroffene. Zur Quantifizierung des NDMA-Gehalts habe man das Standard-Additionsverfahren eingesetzt, um jegliche Matrixeffekte bedingt durch die unterschiedlichen Tablettenzusammensetzungen zu kompensieren, heißt es.
Bei den Herstellern, deren Präparate nicht vom Rückruf betroffen waren, Mylan Dura, Novartis, TAD und Aurobindo, sei in den entsprechenden Produkten auch kein NDMA nachgewiesen worden, erklärt das ZL. In den übrigen Präparaten hingegen habe man Gehälter zwischen 3,7 µg und 22,0 µg pro Tablette gefunden. Darunter befanden sich Arzneimittel der Firmen Heumann, CT, Hexal, Stada und Zentiva in verschiedenen Wirkstärken. Tendenziell fanden sich offenbar in den höher dosierten Präparaten größere Mengen. Die vollständige Tabelle mit den überprüften Präparaten sowie den vollständigen PZ-Artikel finden Sie hier.
Wie viel NDMA nimmt ein Patient wirklich auf?
Diese Ergebnisse werfen die Frage auf, wie gefährlich die aufgenommenen Valsartan-Mengen eigentlich sind beziehungsweise wie viel ein Mensch über einen längeren Zeitraum im schlimmsten Falle zu sich genommen hat? Dazu kommt: Der Mensch nimmt außerdem N-Nitroso-Verbindungen aus verschiedenen anderen Quellen, zum Beispiel Nahrung, auf, daneben können sie auch im Organismus entstehen. In welchem Ausmaß kann also das NDMA aus Valsartan-haltigen Arzneimitteln das gesundheitliche Risiko durch NDMA aus anderen Quellen erhöhen? Zu diesen Fragen hat sich Professor Ralf Stahlmann in der aktuellen DAZ Gedanken gemacht und die Angelegenheit aus toxikologischer Sicht bewertet.
Er kommt zu dem Schluss, dass in diesem Fall die Verunreinigung von Valsartan mit dem Nitrosamin NDMA zu einer täglichen Aufnahme, die – allerdings unter unter Worst-Case-Betrachtung (Chargen mit hoher Kontamination) – zu deutlich höheren Expositionen führt, als über die Nahrung oder durch Rauchen. Dass die Kontamination nicht bei vorgeschriebenen Kontrollen entdeckt wurde, sondern erst nach einem anonymen Hinweis, ist in Stahlmanns Augen skandalös. Um solche Vorkommnisse in Zukunft zu vermeiden, scheinen, wie er schreibt, mehr Überwachung und mehr Transparenz über Herkunft, Herstellung und Qualitätskontrolle auf dem Arzneimittelmarkt – und insbesondere bei Generika – erforderlich.