Ein mRNA-Impfstoff gegen MS?

Der mRNA-Impfstoff von Biontech verfolgt einen völlig anderen Ansatz als bisherige Wirkstoffe. Versucht man bisher bei MS die überschießende Immunreaktion abzufangen z. B. durch Antikörper gegen CD20+-B-Zellen (Ocrelizumab in Ocrevus^®) oder indem bestimmte weiße Blutkörperchen, T-Lymphozyten, in den Lymphknoten zurückgehalten werden und nicht ins Zentralnervensystem einwandern können, um die Myelinscheiden zu schädigen (Fingolimod in Gilenya^®), zielt die Impfung darauf ab, dass der Körper eine Toleranz gegen Antigene entwickelt, die mit Multipler Sklerose assoziiert sind. Eine Antigen-spezifische Toleranz würde selektiv die Erkrankung auslösende Autoimmunität schwächen – ohne die normale Immunfunktion zu beeinträchtigen, schreiben die Wissenschaftlerinnen. Diese Toleranz entsteht, wenn die Antigene von spezialisierten Zellen (Antigen-präsentierende Zellen, APC) präsentiert werden, ohne dass costimulatorische Signale exprimiert werden. 

Durch eine Fehlfunktion des Immunsystems und dadurch bedingte Entzündungsreaktionen werden bei MS die Nervenfasern umgebenden und schützenden Myelinscheiden zerstört – es kommt zu motorischen und neurologischen Symptomen, da die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen und dem Zielgewebe unterbrochen wird. Unter anderem spielen autoreaktive T-Zellen hier eine wichtige Rolle.

In der Studie wurde ein entzündungshemmender Nanopartikel-mRNA-Impfstoffkandidat eingesetzt. Hierfür hatten die Wissenschaftlerinnen die mRNA Nukleosid-modifiziert und Uridin gegen 1-Methylpseudouridin ersetzt und doppelsträngige mRNA-Fragmente entfernt, was die entzündlichen Eigenschaften von einzelsträngiger mRNA reduziert, wenn diese in den Körper eingebracht wird. Dadurch soll eine tolerogene (eine Immuntoleranz bewirkende) Antigenpräsentation ermöglicht werden, ohne unerwünschte Entzündungseffekte hervorzurufen.

Die EAE-Mäuse wurden mit dem entzündungshemmenden Nanopartikel-mRNA-Impfstoffkandidaten, der für ein MS-assoziiertes Antigen kodiert, geimpft. In verschiedenen Modellen untersuchten die Wissenschaftlerinnen sodann, wie sich das MS-assoziierte Antigen auf die Krankheitsaktivität der MS-Mäuse auswirkt. Daneben interessierte sie auch, ob sich durch mehrmalige Applikation Autoantikörper bilden oder die Immunreaktion gegen andere Antigene (im Versuch: Hämagglutinin von Influenzaviren) unterdrückt wird, sodass eine Immunantwort des Geimpften auf Krankheitserreger unter Umständen verringert und dieser anfälliger für Infektionen wäre.

Die Wissenschaftlerinnen konnten nachweisen, dass die nanopartikuläre Verabreichung von Nukleosid-modifizierter Autoantigen-kodierender mRNA (in lymphoide CD11c+ antigenpräsentierende Zellen) ein therapeutischer Ansatz sein könnte. Denn die Impfung – und die selektive Präsentation von MS-Autoantigenen – führte zur Expansion von regulatorischen T-Zellen (Treg). Diese unterdrückten laut den Forschenden nicht nur Antigen-spezifische autoreaktive T-Effektorzellen (Teff), sondern übten auch eine „Bystander“-Immunsuppression aus, die letztlich die Krankheitskontrolle ermöglicht. 

In einem Modell, in dem die Mäuse nach mRNA-Impfung Hämagglutinin-Antigen (Oberflächenprotein von Influenzaviren) erhielten, konnten Krienke et al. außerdem nachweisen, dass eine MOG_35-55 m1Ψ mRNA-induzierte Immunantwort sich ausschließlich gegen das MS-Antigen richtete und eine funktionelle Immunantwort gegen Nicht-Myelin-Antigene nicht unterdrückte – es kommt damit zu keiner allgemeinen Immunsuppression. Biontech erklärt hierzu: „Wichtig ist, dass der präklinische Impfstoffkandidat keine Immunreaktionen gegen andere, Nicht-Myelin-Antigene (z. B. Antigene des Influenza-Impfstoffs) unterdrückt hat und somit in den Untersuchungen eine der zentralen Herausforderungen bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen adressiert: die Induktion einer unspezifischen, systemischen Immunsuppression.“

In einer Mitteilung fasst Biontech die positiven präklinischen Daten zusammen: „Der Impfstoff konnte in allen untersuchten EAE-Mausmodellen eine symptomatische Krankheit verhindern oder, in Mäusen mit bestehender Krankheit im Frühstadium, das Fortschreiten der Krankheit verhindern und motorische Funktionen wiederherstellen.“ Die Einwanderung entzündungsfördernder Effektor-T-Zellen (T_eff) in Gehirn und Rückenmark sowie die De-Myelinisierung des Rückenmarks konnten „deutlich reduziert“ werden. Und weiter: „Diese Effekte wurden durch die Induktion krankheitsunterdrückender regulatorischer T-Zellen (T_reg) erzielt, welche sich ausschließlich gegen das Impfstoff-kodierte Antigen richten.“ Der „Bystander“-Effekt ermögliche bei komplexen Erkrankungen auch die Kontrolle anderer krankheitsspezifischer Antigene, was essenziell sei, um zum Teil unbekannte Antigene und die „inter-individuelle Heterogenität zwischen einzelnen Patienten“ zu adressieren.

In einer Pressemitteilung erklärt das „Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose“ (KKNMS), dass die Ergebnisse von Krienke et al. „Hoffnungen bei MS-Betroffenen wecken“. Die Studie sei „höchstwertig und wissenschaftlich von größter Bedeutung“, sie dokumentiere erneut auch das Potenzial der mRNA-Vakzinierungsstrategie insgesamt. Doch die KKNMS relativiert die mediale Euphorie ein Stück weit: „Was in Mäusen mit experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis als Impfstrategie funktioniert, ist als Strategie für eine Autoimmunerkrankung beim Menschen nicht so einfach zu übersetzen.“ Hauptproblem beim Menschen – im Gegensatz zum Tiermodell – sei, dass die Zielantigene bei der MS nicht bekannt sind. Über Jahrzehnte hätten Wissenschaftler bereits versucht, die für Multiple Sklerose relevanten Antigene zu identifizieren, dies gelang jedoch nicht. So hätten in den 90er Jahren Antigen-spezifische Therapieansätze bei der Übertragung aus Laborbedingungen auf den Menschen sogar teilweise unerwartet zu einer Verstärkung der Entzündung im Gehirn geführt, die Immunantwort gegen das ZNS sei befördert und nicht unterdrückt worden. „Eine Autoimmunkrankheit wie die Multiple Sklerose ist im Kontext der entwickelten Impfung damit nicht gleichzusetzen mit einer Infektion, die ja eine sehr gerichtete Antwort auf sehr definierte (Virus)Antigene darstellt“, erklärt das KKNMS weiter. Die Strategie eine „Impfung gegen MS“ zu entwickeln, sei zwar charmant und wissenschaftlich ein hochwertvolles Ziel, es fehle aber beim Menschen nicht die richtige Labortechnik, sondern die Biologie der Entzündungsprozesse bei der MS sei ganz anders zu bewerten als bei einer Infektion.

Um diese Zweifel (hoffentlich) auszuräumen, ist noch ein Stück Weg zu gehen. Nach präklinischen Studien dürfte Biontech seinen vielversprechenden Impfstoffkandidaten weiter klinisch untersuchen.